中国科学技术信息研究所--国家工程技术数字图书馆

[学位论文] 覃双林天津大学 2019年博士导师: 姜申德共628页

摘要 : 手性分子在生命科学领域，尤其是在药物领域应用越来越广，使得越来越多研究致力于手性化合物构建。手性化合物中，手性纯亚砜衍生物(包括亚砜、亚磺酰胺和砜亚胺)常被用作手性助剂或手性配体用于不对称合成。近年来，手性叔丁基亚磺酰胺衍生物与不同... 展开手性分子在生命科学领域，尤其是在药物领域应用越来越广，使得越来越多研究致力于手性化合物构建。手性化合物中，手性纯亚砜衍生物(包括亚砜、亚磺酰胺和砜亚胺)常被用作手性助剂或手性配体用于不对称合成。近年来，手性叔丁基亚磺酰胺衍生物与不同金属(包括主族金属和过渡金属)螯合诱导新手性中心生成的方法学研究取得了巨大的进展，在该方向有大量研究报道。但是，仍然存在多个方面未得到充分研究，例如：(a)手性叔丁基亚磺酰胺作为“内配体”与碱金属螯合构建手性季碳中心；(b)手性叔丁基亚磺酰胺作为“内配体”与与过渡金属(例如Rh，Pd)螯合实现分子内和分子间的脱羧烯丙基化，特别是手性季碳中心的构建;(c)手性叔丁基亚磺酰胺用于自由基反应手性控制(例如，烯烃的不对称自由基三氟甲基-氨基化反应)。本论文由七部分组成。第一章是文献综述，对手性叔丁基亚磺酰胺与不同金属(包括主族金属和过渡金属)螯合诱导新手性中心生成的相关文献进行总结。第二章主要阐述NaHMDS促进的不对称烷基化反应。该反应以各种氧羰基、酰基作为吸电子导向基团，在手性亚磺酰亚胺的α位构建手性季碳中心。在优化条件下，以高产率、高区域选择性和高立体选择性制备了含有各种取代的目标产物。此外，导向基团(烯丙基)和手性辅基均可以在优化的条件下脱除。该合成方法可用于具有α-手性季碳中心的亚胺和酮的制备。第三章描述了具有α-季碳中心的新型环状β-氨基酸的合成。以高产率构建了一系列环状β-氨基酸盐酸盐。可放大规模制备的特点使得该方法在化学及药物领域有较大的应用前景。论文的第四章，通过Rh催化的“分子内”不对称脱羧烯丙基化反应，实现了手性亚磺酰亚胺α位的手性季碳中心的构建。该方法条件温和，使用的Rh催化剂(Wilkinson催化剂)廉价易得。同时，该部分还阐述了Pd催化的“分子内”不对称脱羧烯丙基化反应。反应机理显示亚磺酰亚胺基团通过与Rh或Pd络合在反应中发挥着重要作用。第五章阐述了Rh和Pd催化的“分子间”不对称脱羧烯丙基化反应，是Rh和Pd催化的“分子内”不对称脱羧烯丙基化反应的补充。与以往研究报道不同，该Rh催化反应在手性叔丁基亚磺酰胺基团影响下得到的是一系列线型产物。第六章对CuI/L-脯氨酸催化的亚磺酰胺-烯烃衍生物的非对映选择性自由基三氟甲基-氨基化反应进行了论述。该方法实现了CF3取代手性氮杂环丙烷的高效构建，具有高产率、高立体选择性、官能团耐受性高等特点。此外，该部分使用DFT计算对反应机理进行了研究。第七部分是本论文结尾部分，对上述研究工作的核心内容进行了简要的归纳总结。收起

关键词 : 手性叔丁基亚磺酰胺非对映选择性烷基化 &beta -氨基酸烯丙基烷基化自由基三氟甲基-氨基化

2. 氨基酸衍生物类正电子发射断层显像剂的相关研究

[学位论文] 刘少玉天津大学 2017年博士导师: 姜申德共197页

摘要 : 2-18F-2-脱氧葡萄糖（18F-FDG）是临床正电子发射断层（PET）显像最常用的示踪剂，但是18F-FDG有在炎症区域高摄取、对非侵袭性或惰性肿瘤敏感性低以及缺乏肿瘤特异性等缺点。为了克服18F-FDG这些缺点，一些18F-氨基酸衍生物显像剂被不断的开发出来，... 展开 2-18F-2-脱氧葡萄糖（18F-FDG）是临床正电子发射断层（PET）显像最常用的示踪剂，但是18F-FDG有在炎症区域高摄取、对非侵袭性或惰性肿瘤敏感性低以及缺乏肿瘤特异性等缺点。为了克服18F-FDG这些缺点，一些18F-氨基酸衍生物显像剂被不断的开发出来，并广泛的应用于PET肿瘤显像研究。我们提出一种假说：18F-标记酰胺基团可以作为靶向肿瘤氨基酸转运体的药效基团，N-18F-标记氨基酸是很有潜力的肿瘤氨基酸代谢PET显像剂。在这一概念验证研究工作中，我们首先设计合成了一系列 N-18F-丙酰基-氨基酸探针， N-(2-18F-氟丙酰基)-α-L-谷氨酸（18F-FP-α-L-Glu）、N-(2-18F-氟丙酰基)-α-D-谷氨酸（18F-FP-α-D-Glu）、N-(2-18F-氟丙酰基)-β-谷氨酸（18F-FP-β-Glu）、N-(2-18F-氟丙酰基)-L-谷氨酰胺（18F-FPGln）及N-(2-18F-氟丙酰基)-L-多巴（18F-FPDopa）， PET显像表明这些放射性示踪剂在体内具有良好的肿瘤/背景对比度以及优良的药代动力学性质。此外，在这一研究中，我们基于谷氨酸/谷氨酰胺的分子结构设计合成了三种新型的 N-18F-己烷基-氨基酸探针，N-(2-18F-氟己烷基)-α-L-谷氨酸（18F-FH-α-L-Glu）、N-(2-18F-氟己烷基)-β-谷氨酸（18F-FH-β-Glu）和N-(2-18F-氟己烷基)-L-谷氨酰胺（18F-FH-Gln）。凋亡是一种细胞的程序性死亡，它通常在许多疾病的发生或发展中扮演着重要的角色。最近的研究表明，凋亡在肺纤维化病理过程中起着重要作用。因此我们推测，精准的 PET凋亡显像能够作为一种全新的方法用于肺纤维化的检测。在这一工作中，我们设计开发了一种新的自动化合成2-(3-18F-丙基)-2-甲基丙氨酸（18F-ML-8，γ-羧基谷氨酸衍生物）方法，在此基础上，我们对18F-ML-8进行了新病种的探索，通过使用小动物 PET显像对博来霉素化疗过程中所引起的肺纤维化进行检测。PET显像研究结果显示，与对照组老鼠相比，18F-ML-8在博来霉素组老鼠的肺组织纤维化区域中有更高的摄取（约为对照组放射性摄取值4-5倍），这表明凋亡显像剂18F-ML-8能够用于肺纤维化检测。收起

关键词 : PET肿瘤显像正电子发射断层显像剂氨基酸类探针丙二酸类探针

3. 新型阿尔茨海默病和细胞凋亡正电子发射断层显像剂的研究

[学位论文] 王红亮天津大学 2010年博士导师: 姜申德共176页

摘要 : 本研究包括两个部分:一是白藜芦醇基靶向 Aβ斑块分子显像剂的研发及其初步的生物学评价和 PET显像研究。二是新型细胞凋亡显像剂的研发及其在肿瘤模型小鼠中的实验研究。第一部分:根据白藜芦醇衍生物与β淀粉样蛋白的特殊作用方式和 Aβ斑块分... 展开本研究包括两个部分:一是白藜芦醇基靶向 Aβ斑块分子显像剂的研发及其初步的生物学评价和 PET显像研究。二是新型细胞凋亡显像剂的研发及其在肿瘤模型小鼠中的实验研究。第一部分:根据白藜芦醇衍生物与β淀粉样蛋白的特殊作用方式和 Aβ斑块分子显像剂[18F]BAY94-9172的结构特点,设计合成了一系列白藜芦醇基 Aβ斑块分子显像剂。通过一条简短的路线完成了 BAY94-9172及其两个前体化合物的合成,经过放化合成实验证实甲胺基(R-NH-CH3)未经保护的甲磺酸酯衍生物为[18F]BAY94-9172的一个新的前体化合物,并经“一步法”完成了[18F]BAY94-9172的自动化合成。在标记各目标产物过程中发现:经Sep Pak C18小柱分离后各标记产物的放化纯度均可以达到95％以上,具有放化时间短的优势。对于各标记化合物的化学纯度对其在体内 PET显像的影响仍需进一步研究。 18F标记的白藜芦醇基化合物的生物体内分布实验表明:经尾静脉注射后,该类化合物在小鼠体内吸收迅速,并广泛分布,主要是通过肝脏代谢、肾排泄。与[18F]BAY94-9172相比,[18F]12的脑初始摄取量相对偏低,但脑清除较快,其在2 min和60 min时的脑摄取率之比为9.2；[18F]26和[18F]45具有较高的脑初始摄取量和适宜的脑清除(2 min和60 min时的脑摄取率之比分别为:2.6和3)。因此[18F]26和[18F]45具有作为Aβ显像剂的潜力。PET显像研究结果表明:本文所合成的各 F-18标记物在小鼠的脑部都呈现明显放射性聚集,由于临床 PET显像仪分辨率所限,无法进一步观察脑内部各组织的摄取情况,需要结合与Aβ的体外结合性研究来评价。第二部分:根据细胞凋亡过程中细胞内锌离子浓度增加和细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻的特点,首次提出以锌离子和外翻的磷脂酰丝氨酸为双重靶点,设计合成了一种带有二吡啶甲基胺结构的锌离子螯合剂,经不同方式对其进行标记后得到四个氟-18标记的化合物(带锌与不带锌)。经静脉注射后,[18F]58及其锌离子螯合物在小鼠体内快速吸收,肝和肾脏摄取率高于其他脏器,主要经过肝脏和肾脏代谢。肿瘤小鼠动物模型 PET显像研究表明:肿瘤小鼠经治疗后,[18F]58及其锌离子螯合物在小鼠肿瘤处摄取具有不均匀显像,而且[18F]58含锌离子螯合物在治疗后的肿瘤处摄取明显提高,说明[18F]58及其锌离子螯合物对凋亡细胞和坏死细胞具有一定选择性,进一步的体外细胞凋亡结合性实验正在进行中。收起

关键词 : 阿尔茨海默病显像剂细胞凋亡放化合成生物分布正电子发射断层动物模型

4. 以环状硝酮为中间体的亚胺糖合成

[学位论文] 刘春艳天津大学 2007年博士导师: 姜申德共130页

摘要 : 本文主要研究了以环状硝酮为中间体的亚胺糖生物碱的合成，包括Radicam—ines和潜在抗结核药物6，7，8，11-四去氧-8，11-氨基-D—β-半乳-D-α或β-半乳甲苷-十三呋喃糖以及潜在抗肿瘤药物的重要中间体2,3-O-丙叉基-4-O-苄基-5-去氧-5-羟胺-缩醛-D-甘... 展开本文主要研究了以环状硝酮为中间体的亚胺糖生物碱的合成，包括Radicam—ines和潜在抗结核药物6，7，8，11-四去氧-8，11-氨基-D—β-半乳-D-α或β-半乳甲苷-十三呋喃糖以及潜在抗肿瘤药物的重要中间体2,3-O-丙叉基-4-O-苄基-5-去氧-5-羟胺-缩醛-D-甘露吡喃糖的化学合成。选择上述亚胺糖生物碱为目标分子，以带有手性源的单糖为起始原料，通过羟基保护、引入氮源、分子内的环合等多步反应实现了中间体吡咯构型和哌啶构型环状硝酮的合成，其中吡咯构型包括L-阿拉伯呋喃糖类似物、D-半乳呋喃糖类似物和D-葡萄呋喃糖类似物；哌啶构型包括D-甘露吡喃糖类似物。通过环状硝酮I与芳基Grignard试剂的加成反应，高效地建立全反式取代的四氢吡咯结构，合成了天然产物Radicamine A和Radicamine B的对映体，证实了其绝对构型为(2R，3R,4R,5R)，并与刚刚报道的两篇文献相一致。潜在抗结核药物和潜在抗肿瘤药物属于含氮二糖，需合成与环状硝酮相连的单糖。以天然单糖为原料，通过羟基保护、氧化成醛、与乙炔溴化镁加成等多步反应完成了2,3-O-二苄基-5-乙炔基-α或β-L-阿拉伯呋喃糖甲苷和1，2-O-丙叉基-3-O-苄基-6-去氧-乙炔基-D-葡萄呋喃糖的合成。以结核杆菌细胞壁独特组成成分1，6-β-连接-D-半乳呋喃糖为基础，建构潜在抗结核药物6,7,8，11-四去氧-8，11-氨基-D—β-半乳-D—α或β-半乳甲苷-十三呋喃糖。通过环状硝酮Ⅱ与含末端炔的单糖高立体选择性的加成反应，巧妙地建立了二糖的连接，完成了该化合物的化学合成。以α-D-Man-(1-6)-α-D-Man结构的二糖单元为基础，建构潜在抗肿瘤药物6,7,8，12-四去氧-8，12-氨基-D-甘露-α-D-甘露甲苷-十三呋喃糖。以D-阿拉伯糖为手性源，完成了其重要中间体环状硝酮Ⅳ的合成。以上所有工作为本课题小组在糖化学方面的研究奠定了基础。收起

关键词 : 环状硝酮中间体亚胺糖化学合成药物合成

5. 顺丙烯膦酸的合成骨化三醇关键中间体的合成及应用

[学位论文] 张军辉天津大学 2012年硕士导师: 姜申德共90页

摘要 : 磷霉素(Fosfomycin)是一种新型的广谱抗菌药物，具有独特的化学结构与抗菌活性。顺丙烯膦酸(CPPA)是磷霉素合成的关键中间体，本文对顺丙烯膦酸的合成工艺进行研究，发现了一种简洁高效的合成方法。根据参考文献对以下两条合成路线进行研究，分别对其... 展开磷霉素(Fosfomycin)是一种新型的广谱抗菌药物，具有独特的化学结构与抗菌活性。顺丙烯膦酸(CPPA)是磷霉素合成的关键中间体，本文对顺丙烯膦酸的合成工艺进行研究，发现了一种简洁高效的合成方法。根据参考文献对以下两条合成路线进行研究，分别对其反应条件进行研究和改进：1.以三氯化磷和叔丁醇为原料，三乙胺做缚酸剂，经取代反应、加热重排、催化氢化得到顺丙烯膦酸二叔丁酯，然后酸催化下得到顺丙烯膦酸(CPPA)。2.以三氯化磷和丙炔醇为原料，往体系中通氩气除去生成的氯化氢，得到二氯代亚磷酸-2-丙炔酯，然后重排、水解、催化氢化得到顺丙烯膦酸(CPPA)。实验中尝试的两种合成方法：1.以三氯化磷和丙炔醇为起始原料，往体系中通氩气，带走生成的氯化氢，简单处理后与叔丁醇反应，再加热重排、催化氢化得到顺丙烯膦酸二叔丁酯，最后酸催化下得到顺丙烯膦酸(CPPA)。2.以三氯化磷和丙炔醇为原料，三乙胺做缚酸剂，经取代反应后，与叔丁醇反应，接着加热重排，生成的产物杂质很多。本文选择第一条合成路线，以79%的总收率得到顺丙烯膦酸，液相分析纯度99%。骨化三醇(Calcitriol)即1,ɑ25-二羟基维生素D3，是维生素D3在体内起生理作用的基本形式，也是维生素D3生物活性的最高形式。本文使用维生素D2为起始原料，二氧化硫保护原料中的共轭三烯结构，然后氧化、低温臭氧化、加热脱除二氧化硫，一共经过8步反应，以41%的收率得到关键中间体(1S,3R)-二-(叔丁基二甲基硅氧基)-20(S)-甲酰基-9,10-开环孕甾-5(E),7(E),10(19)-三烯。对该中间体的应用进行了研究，与膦叶立德经过Wittig反应，得到(1S,3R)-二-(叔丁基二甲基硅氧基)-25-羟基-9,10-开环胆甾-5(E),7(E),10(19),22(E)-四烯；与有机铜试剂后反应，得到(1S,3R)-二-(叔丁基二甲基硅氧基)-25-羟基-9,10-开环胆甾-5(E),7(E),10(19)-三烯。收起

关键词 : 顺丙烯膦酸骨化三醇中间体合成工艺

6. Avanafil的合成

[学位论文] 杨银环天津大学 2016年硕士导师: 姜申德共88页

摘要 : 勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED)是指阴茎不能勃起及不能维持勃起而完成满意的性生活。ED已成为困扰全球男性的重要疾病之一。全球范围内约1.5亿男性患有不同程度ED，到2025年，患病人数将会翻一番。当代的一线治疗方法包括高效的微创治疗药... 展开

关键词 : 勃起功能障碍磷酸二酯酶阿伐那非合成工艺

7. 抗去势抵抗性前列腺癌药物Galeterone的合成研究

[学位论文] 吴侠倩天津大学 2016年硕士导师: 姜申德共86页

摘要 : 前列腺癌是男性高发性的恶性癌症，全球每年有几百万人死于前列腺癌，它严重的威胁了男性的健康。前列腺癌的生长和进展与雄激素和雄激素受体的作用有关，雄激素是前列腺癌细胞的生长的主要能源，大多数前列腺癌最初依赖于它们的生长，因此抑制雄激素... 展开

关键词 : Galeterone药物合成工艺抗癌作用药物分析

8. 阿比特龙醋酸酯及Galeterone的合成研究

[学位论文] 安迪天津大学 2013年硕士导师: 姜申德共86页

摘要 : 前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤。阿比特龙醋酸酯(Abiraterone acetate)和Galeterone均用于治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。本论文研究的主要目的是对两个药物的已报道合成路线进行探讨优化以及探索新的合成路线。阿比特龙醋酸酯(商品名... 展开

关键词 : 阿比特龙醋酸酯 Galeterone抑制剂势抵抗性前列腺癌偶联反应合成工艺

9. 1,2:4,5-O-二异丙基-β-D-赤藓-2,3-二酮吡喃糖(D-Epoxone)的合成研究

[学位论文] 倪荣雪天津大学 2017年硕士导师: 姜申德共83页

摘要 : 本论文研究了1,2:4,5-O-二异丙基-β-D-赤藓-2,3-二酮吡喃糖（D-Epoxone）的合成工艺。D-Epoxone是一个由果糖衍生的手性酮催化剂，在科研中被广泛应用到烯烃的不对称环氧化反应，特别是对于非烯丙醇类的反式烯烃的环氧化，具有很好的立体选择性，在化... 展开

关键词 : 手性酮催化剂有机合成 D-果糖氧化反应重铬酸吡啶盐三氯化钌高碘酸钠体微胶囊技术

10. 索拉非尼和Regorafenib的合成索拉非尼类似物作为PET显像剂的合成

[学位论文] 刘亚方天津大学 2013年硕士导师: 姜申德共83页

摘要 : 索拉非尼和Regorafenib都是由德国拜耳和美国Onyx公司共同研发的两个多激酶抑制剂类抗癌药物。索拉非尼主要用于治疗晚期肾细胞癌和晚期肝细胞癌,Regorafenib主要用于治疗转移性结直肠癌和不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤。本文研究目的在于找到一种... 展开索拉非尼和Regorafenib都是由德国拜耳和美国Onyx公司共同研发的两个多激酶抑制剂类抗癌药物。索拉非尼主要用于治疗晚期肾细胞癌和晚期肝细胞癌,Regorafenib主要用于治疗转移性结直肠癌和不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤。本文研究目的在于找到一种成本低廉、操作简单,收率较高并且适用于工业化生产索拉非尼和Regorafenib的合成方法。从两个药物相似的结构及已有的报道的合成路线来看,两者的合成方法相似。本文采用两种合成路线分别来制备索拉非尼和Regorafenib,对每条路线中每一步反应进行详细研究,并通过实验操作确定每一步反应中适合的反应条件,最终确定了制备索拉非尼和Regorafenib的最适合的合成方法。确定的合成工艺为:起始原料2-吡啶甲酸经氯化、甲醇解、酰胺化、亲核取代反应得到关键中间体,最后与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合得到索拉非尼或Regorafenib。正电子发射断层显像(PET)技术是一种用于检测生物体放射性核物质分布的非创伤性的高分辨率影像技术,近年来已广泛用于肿瘤、心血管疾病和脑部疾病三大疾病的鉴别诊断与疗效监测。抗肿瘤药物索拉非尼可以用于治疗晚期肾细胞癌和晚期肝细胞癌,而且临床上证实索拉非尼还对恶性黑色素瘤、非小细胞癌等疾病也有很好的疗效。本文研究的主要内容是设计出一种氟-18标记的索拉非尼类似物(16)用于诊断并预防肿瘤。研究工作是合成该目标化合物(16)的前体17和标准对照品27。合成方法为以2-吡啶甲酸为原料,经氯化、酰胺化之后与对氨基苯酚发生亲核取代得到中间体19,19与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯反应得到化合物23。最后化合物23与1,2-双(甲苯磺酰氧基)乙烷(24)反应得到前体17,或者与1-(4-甲基苯磺酰氧基)-2-氟乙烷(29)反应得到对照品27。收起

关键词 : 正电子发射断层显像剂抗肿瘤药物合成工艺索拉非尼类似物