摘要: 前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤。阿比特龙醋酸酯(Abiraterone acetate)和Galeterone均用于治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。本论文研究的主要目的是对两个药物的已报道合成路线进行探讨优化以及探索新的合成路线。 阿比特龙醋酸酯(商品名为... 展开 前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤。阿比特龙醋酸酯(Abiraterone acetate)和Galeterone均用于治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。本论文研究的主要目的是对两个药物的已报道合成路线进行探讨优化以及探索新的合成路线。 阿比特龙醋酸酯(商品名为Zytiga),2011年经美国FDA批准上市。本文首先根据参考文献对两条阿比特龙醋酸酯的合成路线进行了研究和改进。1.以去氢表雄酮醋酸酯为起始原料,经过烯醇酯化、Suzuki偶联制得阿比特龙醋酸酯,总收率为72%。2.以去氢表雄酮为起始原料,与水合肼反应生成腙,再经碘氧化成烯碘化合物,Suzuki偶联、酰化制得阿比特龙醋酸酯,总收率为47%。 然后,对两条合成路线中的关键步骤Suzuki偶联反应进行了研究,分别对反应中的亲核试剂和亲电试剂进行了替换,发现3-吡啶硼酸和17-溴代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇作为反应底物反应效果较好。 最后,设计了通过有机金属试剂(有机锌试剂、有机镁试剂)合成阿比特龙醋酸酯的新路线,该方法简便,且收率也较好。 Galeterone(TOK-001)是美国Tokai制药的二期临床药物,通过三重作用机制治疗去势抵抗性前列腺癌。本文首先根据参考文献对Galeterone的合成方法进行了研究和优化。以去氢表雄酮醋酸酯为起始原料,经Vilsmeier-Haack反应、亲核取代、脱甲酰基、酯水解四步反应得到Galeterone,总收率为43%。 然后,设计了通过铜催化偶联合成Galeterone的新方法,并对偶联反应的相关反应条件进行了探索。 收起