摘要: 胃癌（Gastric Cancer GC）是一种消化系统的恶性肿瘤，由于早期多数胃癌患者只表现出轻度症状甚至没有症状，所以胃癌患者一旦被确诊，多数已经属于胃癌晚期（Advanced Gastric Cancer AGC）。目前手术疗法依然是胃癌的主要诊断手段，但是治疗效果并... 展开 胃癌（Gastric Cancer GC）是一种消化系统的恶性肿瘤，由于早期多数胃癌患者只表现出轻度症状甚至没有症状，所以胃癌患者一旦被确诊，多数已经属于胃癌晚期（Advanced Gastric Cancer AGC）。目前手术疗法依然是胃癌的主要诊断手段，但是治疗效果并不理想。一直以来基于动物的临床前肿瘤模型对药物研发至关重要，传统的临床前常用肿瘤研究模型仍然以细胞系衍生的模型（Cell-derived Xenograft CDX）为主，但是细胞系移植瘤的瘤内异质性较低、分子多样性较少，致使其难以预测临床结果。而人源化肿瘤异种移植瘤模型（Patient-derived xenograft PDX）是直接将病人来源的肿瘤移植到免疫缺陷小鼠体内而建立起来的一种动物模型，能够很好的保留肿瘤的异质性。PDX模型与原代肿瘤的分子病理学特征、药物敏感性等一致性较高，所以PDX模型可以预测临床结果，PDX模型是现阶段用于临床前肿瘤研究最好的动物模型。 本研究主要是评价Claudin18.2单克隆抗体在所构建的胃癌PDX模型中的疗效。首先在B-NDG小鼠体内成功构建了胃癌PDX模型，随后对所构建的胃癌PDX模型的生物学特征进行鉴定，从不同方面验证了胃癌PDX模型与原代肿瘤具有一致性，将胃癌PDX实体瘤与原代肿瘤进行比较，证实了胃癌PDX实体瘤在传代过程中的Claudin18.2蛋白表达呈阳性、两者组织形态学一致，并且通过短串联重复序列（Short Tandem Repeat STR）验证了传代过程中的胃癌PDX实体瘤均来源于原代胃肿瘤，同时流式检测也验证了传代过程中胃癌PDX移植瘤未转变为淋巴瘤。在胃癌PDX模型鉴定成功后，用CB-17SCID和B-NDG hIL15小鼠进行了体内药效实验，初步验证了Claudin18.2单克隆抗体通过ADCC效应抑制胃癌PDX模型皮下移植瘤的生长。主要结果如下： 1.将医院来源的胃癌患者肿瘤样本移植到重度免疫缺陷（B-NDG）小鼠体内，稳定成瘤后即成功构建P0代胃癌PDX模型，随后将P0代胃癌PDX实体瘤移植到下一代次的B-NDG小鼠体内即为P1代PDX模型，依此类推，成功构建了P0-P7代胃癌PDX模型。 2.通过免疫组织化学（Immunohistochemistry IHC）检测胃癌PDX实体瘤中Claudin18.2蛋白的表达，结果显示传代过程中胃癌PDX实体瘤表达Claudin18.2蛋白。通过苏木精-伊红（Hematoxylin-eosin staining HE）染色将胃癌PDX实体瘤与P0amp;nbsp;代肿瘤进行比较，结果显示传代过程中胃癌PDX实体瘤与P0代肿瘤的组织形态学具有一致性。 3.通过流式实验进一步检测了胃癌PDX实体瘤中Claudin18.2的表达同时检测其是否转变为淋巴瘤，结果显示传代过程中PDX实体瘤表达Claudin18.2且验证了传代过程中PDX实体瘤未转变为淋巴瘤。 4.通过STR检测将胃癌PDX实体瘤与原代肿瘤的基因分型相互比对，结果显示P2、P5、P7代PDX实体瘤与原代肿瘤的STR匹配率较高，表明PDX模型与原代肿瘤具有相关性，传代过程中的胃癌PDX实体瘤衍生于原代胃肿瘤。 5.将在B-NDG小鼠体内稳定传代后的胃癌PDX实体瘤移植到CB-17SCID和B-NDG hIL15小鼠体内，进行Claudin18.2单克隆抗体药效实验，结果显示Claudin18.2单克隆抗体抑制了CB-17SCID小鼠体内肿瘤的生长，但是对B-NDG hIL15小鼠体内肿瘤的生长有一定的促进作用，初步验证了Claudin18.2单克隆抗体通过ADCC效应抑制了胃癌PDX移植瘤的生长。 收起