摘要: 背景：由于儿童药物的研发速度缓慢、儿童临床试验招募困难、药品说明书更新滞后等原因，儿童超说明书用药成为临床的普遍现象。但是超说明书用药存在有效性不明确、安全风险大等问题，且已有研究表明儿童超说明书用药存在不合理的情况。目前，儿童超... 展开 背景：由于儿童药物的研发速度缓慢、儿童临床试验招募困难、药品说明书更新滞后等原因，儿童超说明书用药成为临床的普遍现象。但是超说明书用药存在有效性不明确、安全风险大等问题，且已有研究表明儿童超说明书用药存在不合理的情况。目前，儿童超说明书用药已经成为全球的公共卫生问题，受到全球儿科医生和学者的关注。特别是我国，面临儿童药品严重短缺，药品说明书中儿童用药信息严重不足，各医疗机构的儿童超说明书用药管理能力存在较大差异等情况，导致儿童超说明书用药问题更加严峻。然而，现有的现状调研存在样本量较小、纳入医院数目较少、未呈现超说明书用药处方的证据分布、缺乏中国儿童超说明书用药经济负担的数据等缺点，因此当前我国的儿童超说明书用药现状仍不明晰。 2022年3月1日施行的《中华人民共和国医师法》明确指出，超说明书用药需要基于临床实践指南（ClinicalPracticeGuidelines，CPGs）等循证医学依据，然而儿童临床实践指南中的超说明书用药证据等级、研究类型分布等情况存在研究空白。目前，我国没有针对儿童超说明书用药管理的循证指南，虽然2016年发布的《中国儿科超说明书用药专家共识》实用性较强，广泛应用于临床，但是存在部分地区知晓率低、实施程度不佳等问题。另外，国外的相关指南常常纳入较少的中国证据，且制订过程未考虑我国国情。 目的：分析儿童超说明书用药处方情况（以甘肃省为例），并梳理儿童指南中超说明书用药推荐意见的证据现状，在此研究基础上，制订我国儿童超说明书用药管理的循证指南，探索该指南的实施研究，识别其主要推荐意见的实施影响因素，为开发指南匹配的干预措施提供研究基础。 方法：对甘肃省196家二级、三级医院的门诊儿童处方开展回顾性、多中心的横断面研究。根据国家卫生健康委员会发布的《医院处方点评管理规范（试行）》和药品说明书开展处方点评，明晰儿童超说明书用药处方现状，通过分析相关临床实践指南和Micromedex?梳理儿童超说明书用药处方的循证医学证据情况，采用Logistic回归分析儿童超说明书用药的影响因素，根据儿童超说明书用药处方占比测算其经济负担。 以2018年1月1日～2020年12月31日发表的儿童临床实践指南为研究对象，开展横断面研究，对其中超说明书用药推荐意见进行分析。系统检索PubMed、Embase、中国知网（ChinaNationalKnowledgeInfrastructure，CNKI）、万方以及中国生物医学文献数据库（ChineseBioMedicalLiteratureDatabase，CBM），限制语言为中、英文。系统分析了纳入临床实践指南的基本特征，超说明书用药的药品信息及证据分布特点。对指南中出现的超说明书药品或药品分类频次进行排名，并分析所有超说明书药品的世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）《儿童基本药物目录》（2021年）收录情况。 中国儿童超说明书用药管理指南的制订方法和流程主要基于2014年WHO发布的《世界卫生组织指南制订手册》及中华医学会发布的《制订/修订lt;临床诊疗指南gt;的基本方法及程序》，依据指南研究与评价工具（AppraisalofGuidelinesforResearchandEvaluationⅡ，AGREEⅡ）和国际实践指南报告规范清单（ReportingItemsforPracticeGuidelinesinhealthcare，RIGHT）的具体要求制订及报告指南。指南启动时间为2021年4月12日，定稿时间为2021年12月21日。 指南实施的影响因素研究，应用解释性序列的混合研究方法。量性研究采用问卷调查法，针对指南的21条推荐意见，邀请主要利益相关方，针对推荐意见开展现状、实施迫切程度、实施困难程度进行选择和评分，遴选出难度最高（开展的困难程度得分最高）、同时最为临床急需（开展的迫切程度得分最高）的推荐意见。质性研究采取专家访谈法，针对遴选出的推荐意见，开展关键利益相关方专家访谈。根据实施研究综合框架（ConsolidatedFrameworkforImplementationResearch,CFIR），识别出指南的实施影响因素，并运用实施研究综合框架——实施变革的专家建议汇编（ConsolidatedFrameworkforImplementationResearch-ExpertRecommendationsforImplementingChangecompilation，CFIR-ERIC）工具映射实施策略。 结果：甘肃省门诊儿童超说明书用药处方研究，共纳入196家医疗机构114844张处方，超说明书用药处方39480张（34.4%，39480/114844），有循证医学证据的处方占比为25.6%（18130/39480）。最常见的诊断是呼吸系统疾病（40.1%,15831/39480），最常见的超说明书用药类型为超适应证（49.6%,25891/52213）。共有超说明书药品1171种，排名第一的是多酶片（3.50%,1790/51172）。测算超说明书用药的经济负担为106116.3元/天，未基于循证医学证据的用药经济负担为81940.6元/天。三级医院的超说明书用药处方占比比二级医院低20%（OR=0.80，95%CI0.78-0.82），外用制剂的超说明书用药处方占比比其他制剂高58%（OR=1.58,95%CI1.53-1.63），高级职称医生开具超说明书用药处方的处方占比比初级职称医生高27%（OR=1.27,95%CI1.23-1.31）。 儿童指南中超说明书用药分析显示，纳入的108篇中文儿童临床实践指南包含364条超说明书用药相关的推荐意见，可以明确识别推荐意见者不足10%，且标注引证文献的超说明书用药推荐意见不足25%。通过对引证文献类型为临床实践指南、专家共识和综述的文章进行溯源，发现存在原始引文无引证文献、无对应药品、推荐意见不一致等诸多问题。近90%的中文临床实践指南没有进行证据分级，且所有临床实践指南均未报告其存在潜在的利益冲突。纳入的66篇英文儿童临床实践指南，包含605条超说明书用药相关的推荐意见，约85%的推荐意见的参考文献的研究类型呈现多样化，约15%的推荐意见无引证文献。采用制订与评价分级系统（Gradingofrecommendationsassessment,developmentandevaluation，GRADE）的推荐意见中，超过1/4的推荐意见是基于低质量或极低质量证据作出的强推荐。报告存在利益冲突的临床实践指南中，近15%的推荐意见在推荐相应的儿童超说明书药品方面，可能存在潜在利益冲突。中、英文儿童临床实践指南中的超说明书用药类型均以超适应证、超人群和超年龄为主，超说明书药品品种、药品信息的报告内容均存在较大差异。 中国儿童超说明书用药管理指南聚焦了儿童超说明书用药管理的八个主题，包括：儿童超说明书用药管理的一般原则和特点、建立儿童超说明书用药专家委员会、证据评估、风险-效益评估步骤和注意事项、知情同意、临床循证实践、不良反应风险的监测和评估以及患者教育，最终形成了21条推荐意见。 指南实施的影响因素研究显示，指南推荐意见的开展率为41.1%～65.5%。根据推荐意见的实施迫切程度和实施困难程度总得分排名，筛选的关键推荐意见为6.2、6.1、4.1、1.2和4.2（详见指南原文）。据实施科学CFIR框架识别了指南实施的57个影响因素，包括27个促进因素，29个阻碍因素以及1个中性因素。这些影响因素较为复杂，针对不同的职业角色存在诸多的共同障碍。根据CFIR-ERIC图谱，匹配出了针对主要阻碍因素的实施建议，包括：定制实施策略、改进推荐意见的适应性、呼吁国家卫生行政部门推动、构建医生-药师沟通网络等。 结论：儿童门诊超说明书用药较为普遍，甘肃省的儿童门诊超说明书用药处方中，3/4的处方存在不合理用药的可能，造成每日约8万元的医疗经济负担。儿童临床实践指南中普遍存在超说明书用药的推荐意见，可能存在误导临床实践的风险，主要表现为：部分推荐意见没有引文作为依据，低等级证据质量生成强推荐意见缺乏透明度，超说明书药品的报告内容差异较大，可能存在潜在的利益冲突。 因此，制订的中国儿童超说明书用药管理指南，采取循证医学方法学，基于当前最佳证据，旨在解决我国儿童超说明书用药管理的关键临床问题，规范我国儿童超说明书用药管理，并为未来中国的医疗政策提供建议。针对该指南实施的影响因素研究，探索了医院中不同角色的卫生技术工作者关于儿童超说明书用药的管理经验，一定程度上缩短了儿童超说明书用药管理实施领域的研究差距，促进了临床实践指南的实践转化，并为其它国家开展儿童超说明书用药管理提供了一定参考。 收起