摘要: 关键:词原发性肝癌;胆囊病变;乙型肝炎病毒;肝切除术;复发 研究内容:本研究分为下列4部分:1.围绕医疗大数据背景下探讨医院数据来源、系统分布及大数据分析存在的挑战;2.基于住院人群，探讨住院患者乙型肝炎流行趋势，并针对胆囊病变与临床因素、手... 展开 关键:词原发性肝癌;胆囊病变;乙型肝炎病毒;肝切除术;复发 研究内容:本研究分为下列4部分:1.围绕医疗大数据背景下探讨医院数据来源、系统分布及大数据分析存在的挑战;2.基于住院人群，探讨住院患者乙型肝炎流行趋势，并针对胆囊病变与临床因素、手术、介入治疗、胆囊收缩功能、影像学漏诊率之间关联进行多维分析;3.依据真实世界研究方法鸟瞰肝细胞癌复发风险临床表观全景;4.利用跨平台数据库及全外显子关联分析初步窥探NM23在肝癌复发机制 第一部分医院数据来源、系统分布及大数据分析存在的挑战 目的:探讨广西医科大学第一附属医院信息流向、系统分布及数据优势，总结医疗大数据分析存在的困难和挑战。 材料与方法:由计算机管理中心、病案信息科等多学科协助，了解医院信息管理构架、数据库归档差异。收集住院患者籍贯及住址信息绘制城市分布地图，饼图形式描述住院病人人数占比。统计各年度广西医科大学第一附属医院总住院人数、门急诊及医技科室年工作量。分析数字化医疗进程中需重视医疗大数据处理的困难和挑战。 结果:广西医科大学第一附属医院门诊及住院患者信息流向各个不同系统，由计算机管理中心管理，影像系统缺乏身份辨识ID，早期电子化病历存在非实名制就诊给后期数据处理产生混淆。广西医科大学第一附属医院住院病例基本覆盖全区，南宁市内病例占比约50％。2013年-2018年各年度住院人数在2014年后超10万人次，2013年门急诊总人次突破300万，2014年-2016年门急诊总人次在330万左右且逐年增长，影像学每年数据量总和均在20万人次以上，而检验项目上则在2012年已超过3000万条数据，2016年检验总量达到4000万数据量。在保证数据安全性前提下，数据采集、质量控制及标准化处理需要跨领域多学科合作，以满足临床科研需求。 结论:医院医疗资源丰富，满足开展医疗大数据分析的条件，但数据挖掘过程可能遇到的困难和挑战需要得到重视。 第二部分基于住院人群肝炎流行、胆囊病变相关多维分析 目的:基于广西医科大学第一附属医院住院病例数据探讨住院人群肝炎流行趋势、胆囊结石发生相关危险因素、HCC患者行肝切除术保留胆囊后胆囊病变发生率及发生时间差异。评价手术对胆囊收缩功能的影响并对临床实践中影像学胆囊结石漏诊率分析。 材料与方法:1.收集广西医科大学第一附属医院2013年-2016年363199名行乙肝免疫学检测住院患者年龄、籍贯、肝炎检测、肝功能检查、抗病毒治疗病史进行统计描述;2.收集广西医科大学第一附属医院2013年-2016年253843人年龄大于18周岁住院病例的抽血检查项目（包括肝功能、血脂检查、空腹血葡萄糖等）及影像学报告、入院记录初步诊断与既往史。通过参数检验分析患有胆囊结石与未患胆囊结石的两组病例检验值差异，逻辑回归分析评估暴露因素与胆囊结石发生之间的关联强度。3.纳入行HCC切除术但胆囊保留者760例，追溯其首次行肝癌切除手术时影像学记录报告、现病史、既往史内容，逻辑回归分析评估相关因素与肝切保胆术后胆囊病变发生的关联强度，生存分析方法比较各因素亚组在肝切保胆术后胆囊病变发生时间差异及风险。4.对2018年7月-2019年12月广西医科大学第一附属医院肝胆外科228名住院治疗患者行胆囊收缩功能测定检查，收集脂餐前后胆囊径线，参数或非参数方法评估术前、术后胆囊收缩率差异。5.对2015年1月-2017年12月广西医科大学第一附属医院住院1695名行肝部分切除患者术前影像学再评估，分析影像学胆囊结石漏诊影响因素。 结果:1.广西医科大学第一附属医院住院患者HBsAg阳性率为12.8％，HBsAg阳性住院病人主要来源于广西南宁市且主要在31周岁-70周岁年龄段，与中国CDC数据一致。所有HBsAg阳性住院病人中有22.7％病例正在使用或曾经使用抗病毒治疗，部分肝功能转氨酶异常者未进行抗病毒治疗。2.广西医科大学第一附属医院2013年-2016年住院病例胆囊结石阳性率为3.1％。校正年龄、性别、民族、吸烟饮酒史影响因素，多因素回归分析提示高血压病、超重、胆红素及肝功能酶谱升高、高空腹血糖、HBV感染为胆囊结石发生危险因素（P＜0.05）。3.行肝癌切除术但胆囊保留的HCC患者术前胆囊病变患病率12.6％，术后胆囊病变患病率36.6％。生存分析提示术前肝功能酶谱、总胆固醇异常的患者术后胆囊病变发生时间较短，为胆囊病变危险因素（P＜0.05）。对于术前已有非结石性胆囊病变的患者术后发生胆囊结石的时间缩短，胆囊结石风险明显升高（P＜0.05）。4.肝切除术时同期保留胆囊者在住院期间行B超检查胆囊泥沙样结石检出率14.3％，配对HCC患者术前与术后胆囊收缩率比较具有统计学差异，术后胆囊收缩率弱于术前，有胆囊病变的患者术前胆囊收缩率明显低于无胆囊病变的患者。5.对行肝切除术患者术前胆囊内胆囊结石影像学再评估，结果提示腹部B超及CT/MRI均有不同程度的胆囊结石漏诊，多种因素影响胆囊结石检出及报告。 结论:1.广西地区HBV流行度较全国及部分城市高，30-60周岁人群为目前筛查及治疗重点人群，部分肝功能发生改变的HBsAg阳性患者需加强抗病毒治疗;2.住院患者胆囊结石发生可能与性别、年龄、BMI、民族、肝功能改变、血脂、空腹血糖及HBV感染相关，具有相关危险因素患者应重点随访;3.行肝肿瘤切除保留胆囊的HCC患者术后胆囊结石及胆囊病变比例及发生风险升高，临床医师在手术前应告知患者风险;4.肝切除术保留胆囊的患者术前与术后胆囊收缩率的比较有待进一步研究;5.人工智能手段可能有助于增强临床工作者提高影像学诊断能力，降低胆囊结石漏诊率。 第三部分肝细胞癌复发风险临床全景分析-真实世界研究 目的:利用真实世界研究方法描画HCC（Hepatocellularcarcinoma，肝细胞癌）复发相关危险因素临床表观全景。 材料与方法:筛选入组2013年-2016年广西医科大学第一附属医院曾行HCC切除术的1814例住院患者，收集患者首次HCC切除手术术前、术中、术后指标，包括术前检验项目、影像学检查、手术记录、麻醉记录、术后并发症等。通过随访信息获取患者首次HCC复发部位、个数、治疗方式等信息。描述性分析入组病例各项指标占比及肿瘤在肝脏内分布信息，单因素生存分析用于比较各因素亚组复发时间及风险差异。 结果:入组HCC病例中男女比例为6.4∶1，79％的病例血清HBsAg阳性，19.6％的病例有肝吸虫感染，705例(38.9％)患者AFP(Alphafetoprotein，甲胎蛋白)＜20ng/ml，Child-Pugh肝功能分级A级患者共1635例，大肝癌(≥10cm)315例，76.1％为单个肿瘤，BCLC分期0/A共1227例(67.6％)，术中出血低于500ml共936例(51.6％)，超过1/4的肝肿瘤切除手术时长短于3小时，76.2％为R0切除，经受过抗病毒治疗的患者有1228例。可查询发生术后并发症者855例，Clavien-Dindo分级Ⅲ级以上者230例，ISGLS肝功能不全、胆漏、术后出血B级以上发生率分别为1.8％、0.7％、1.9％，其他并发症以肺部感染、术后胸水居多。入组HCC病例中位随访时间为428天（四分位数间距为131天-1131天，平均值为750天），术后发生HCC肝内复发或肝外转移者961例(53.0％)，复发再手术271例(14.9％)。HCC患者原发灶位于/侵犯S7频次最高，单结节单肝段肿瘤S4占比最高(37.7％)，肿瘤首次复发肝段占比最高为S8(21.5％)，胆囊床旁(S4/5/6)复发病灶占比约为46％。生存分析提示不同BCLC、CNLC2017、HKLC分期中位复发时间存在差异，高AFP血清水平与MVI发生率在各分期越差则累积百分比越高。Cox生存分析提示术前异常检验指标、差的肝癌临床分期和病理检视、发生术后并发症等为影响HCC术后复发的危险因素，术中肝门阻断时间、手术总用时不影响术后复发。利用多因素与分层生存分析，结果提示胆囊切除并不是HCC患者肝切术后肿瘤复发的独立危险因素。 结论:通过多种临床证据进行整合，描画HCC患者首次行肝肿瘤切除术后的临床表观全景分析，展示了术前、术中、术后各项可能影响HCC患者术后复发的危险因素，为HCC患者预后评估及后续治疗提供了方向。 第四部分全外显子关联分析NM23在肝癌转移复发机制的初步探讨 目的:利用公共数据库及全外显子关联分析探讨HCC组织中抗肿瘤转移基因NM23(NME/NM23nucleosidediphosphatekinase1，NME/NM23核苷二磷酸激酶1)表达水平和相关影响遗传因素。 材料与方法:通过多平台表达谱数据库分析NM23在HCC组织癌和癌旁表达差异并评估其组织区分能力及预后价值。利用全基因组表达数据进行GSEA分析对NM23表达水平在HCC发生发展进程涉及基因、通路进行探索。纳入从2005年至2013年在广西医科大学第一附属医院住院治疗的424例行NM23免疫组织化学染色检查的HBV相关HCC患者，利用全外显子芯片扫描组织样本得到SNPs（singlenucleotidepolymorphismsites，单核苷酸多态性位点）信息，经关联分析及生物信息学处理质量控制后样本和SNPs获取影响NM23表达候选SNPs及母本基因。利用回归模型分析候选SNPs及单倍体探讨其与NM23表达水平的关联，生存分析评估候选SNPs、单倍体及母本基因在HBV相关HCC患者的预后价值。运用GTEx数据库对候选SNPs组织中的表达数量性状基因座进行定位及转录水平分析。 结果:在28个HCC数据集中，26个数据集的HCC癌组织NM23表达水平高于癌旁组织，ROC曲线分析显示其中25个数据集NM23表达水平在诊断HCC癌组织具有高的区分度且有统计学差异（P＜0.05）。GSEA显示NM23对HCC转移抑制体现在RNA转录及蛋白翻译过程。对质量控制后筛选的候选样本及SNPs进行全外显子关联分析，确定了位于候选基因PSORS1C1基因6个位点和STARD3基因2个位点为候选SNPs。有序分类logistics回归分析结果提示候选SNPs及单倍体对NM23表达水平具有累积效应。候选基因PSORS1C1与NM23表达水平呈负相关，而STARD3与NM23表达水平为正相关关系（P＜0.05）。生存分析显示候选基因PSORS1C1上的SNP位点rs541820233、rs556285588、rs560052000和rs3095301与HBV相关HCC患者预后相关，不同基因型及单体型在总生存和无瘤生存中预后存在差异（P＜0.05）。经GTEx数据库筛选，候选SNPs位点rs1877031、rs3095302、rs3131003、rs11869286不同基因型在肝组织中具有表达数量性状基因座关系。 结论:候选基因PSORS1C1和STARD3中的SNPs与HBV相关HCC患者的NM23表达水平和临床结局有关，这可能是HCC患者潜在的生物标志物和治疗靶点。 收起