中国科学技术信息研究所--国家工程技术数字图书馆

1. 448例三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌患者临床病理学特征及预后因素分析

[学位论文] 潘宏中国医科大学 2009年硕士导师: 滕月娥共30页

摘要 : 目的：三阴性乳腺癌指的是雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2均无表达的乳腺癌，生物学行为较差。本研究探讨三阴性乳腺癌及非三阴性乳腺癌临床病理学特征及预后因素。方法：收集从1999年—2008年5月1日在中国医科大学附属第一医院肿... 展开

关键词 : 三阴性乳腺癌非三阴性乳腺癌临床病理学预后因素

2. NP方案与GP方案治疗晚期三阴性乳腺癌的临床观察

[学位论文] 孔攀郑州大学 2019年硕士导师: 李靖若共51页

摘要 : 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。全世界每年约有170万乳腺癌新发病例，约有70万女性死于乳腺癌。近年来我国乳腺癌的发病率以3％的比例逐年上升，目前已位居女性恶性肿瘤发病率之首。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受体... 展开乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。全世界每年约有170万乳腺癌新发病例，约有70万女性死于乳腺癌。近年来我国乳腺癌的发病率以3％的比例逐年上升，目前已位居女性恶性肿瘤发病率之首。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体-2(HER-2)均为阴性的乳腺癌，占所有乳腺癌的15％。ER、PR和HER2状态的检测和分类分别用于确定对内分泌和HER2指导治疗的反应的可能性，而不是专门鉴定“三阴性”表型。因此，在过去的十年中，用来描述TNBC的ER、PR和HER2的临界值有所不同。大多数研究现在使用当前的美国临床肿瘤学会、美国病理学家协会的指南来确定ER、PR和HER2阴性：ER和PR用免疫组织化学(Immunohistochemistry，IHC)核染色小于1％，HER2用IHC染色0至1+;若IHC显示2+或不能确定，荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization，FISH)小于2.0为阴性。TNBC多发生在年轻女性，在黑人女性中更为普遍。三阴性乳腺癌有其独特的临床和分子特征，其通常表现为更高的病理级别。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌细胞分化差，复发转移率高，进展快，预后不良，5年生存率一般在80％以下，患者在发病后很容易出现脑、肺、肝等内脏转移，是最致命的乳腺癌亚型。此种类型乳腺癌对内分泌治疗和针对HER-2阳性的曲妥珠单抗靶向药物治疗不敏感，化疗是其主要治疗手段。TNBC早期化疗多已应用蒽环类和（或）紫杉类药物，因此对晚期TNBC化疗方案的研究十分有必要。目的：回顾性分析54例晚期三阴性乳腺癌患者分别接受NP方案与GP方案治疗的临床疗效与不良反应，为晚期三阴性乳腺癌提供更好的治疗方案。方法：收集郑州大学第一附属医院乳腺外科2015年8月至2018年8月期间收治的晚期三阴性乳腺癌女性患者54人，其中29人采用长春瑞滨联合顺铂(NP)方案，具体方法为：长春瑞滨25mg/m2，d1，d8;顺铂25mg/m2，d1-3。21天为一周期。25人采用吉西他滨联合顺铂(GP)方案，具体方法为：吉西他滨1000mg/m2，d1，d8，顺铂25mg/m2，d1-3，21天为一周期。2周期后分别评价疗效及不良反应。治疗效果参照实体瘤疗效反应评价标准(RECIST1.0)，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)以及稳定(SD)和进展(PD)，有效率RR=(CR+PR)％，肿瘤控制率=(CR+PR+SD)％。化疗过程中不良反应评价按照CTCAE5.0版评价分级标准。数据分析采用SPSS20.0统计学软件进行，临床资料描述采用百分比，定性资料行卡方检验，以P＜0.05为有统计学意义。结果：1、NP方案组CR2例(6.9％)，PR8例(27.6％)，SD13例(44.8％)，PD6例(20.7％)，有效率34.5％，肿瘤控制率79.3％;GP方案组CR2例(8.0％)，PR7例(28.0％)，SD11例(44.0％)，PD5例(20.0％)，有效率36.0％，肿瘤控制率80.0％。 2、两种化疗方案的临床治疗有效率及肿瘤控制率相比差异无统计学意义(P＞0.05)。 3、两组患者出现的不良反应相比差异无统计学意义(P＞0.05)。结论：NP方案与GP方案是晚期三阴性乳腺癌常用的化疗方案，通过研究，两方案疗效相当，不良反应均可控，病人耐受性好。两种方案均可作为晚期三阴性乳腺癌的一线治疗方案。收起

关键词 : 三阴性乳腺癌化疗临床疗效

3. 三阴性与非三阴性乳腺癌X线表现的对比研究

[学位论文] 崔春晓青岛大学 2012年硕士导师: 林青共35页

摘要 : 目的:对比分析三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌的X线摄影表现。方法:回顾性分析1102例经手术病理证实的女性原发性乳腺癌患者资料,其中三阴性乳腺癌174例,ER+/PR+/HER2+乳腺癌97例,ER+/PR-/HER2-乳腺癌65例,ER-/PR-/HER2+乳腺癌183例,ER+/PR+/HER... 展开目的:对比分析三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌的X线摄影表现。方法:回顾性分析1102例经手术病理证实的女性原发性乳腺癌患者资料,其中三阴性乳腺癌174例,ER+/PR+/HER2+乳腺癌97例,ER+/PR-/HER2-乳腺癌65例,ER-/PR-/HER2+乳腺癌183例,ER+/PR+/HER2-乳腺癌583例,全部患者术前完成双侧或单侧乳腺X线常规摄影(包括CC位和MLO位)。采用方差分析对比分析三阴性与非三阴性乳腺癌发病年龄的差异,并用t检验进行两两比较。采用X2检验比较三阴性与非三阴性乳腺癌的组织病理学特征、病变x线表现(肿块及钙化的发生率、肿块的形状、边界)的差异。采用方差分析比较肿块大小的差异,并用t检验进行两两比较。采用秩和检验分析三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌乳腺致密度的差异。结果:①三阴性乳腺癌的平均发病年龄为(51.9±9.2)岁,与非三阴性乳腺癌相比差异有统计学意义(F=-3.877,P＜0.05),其中三阴性乳腺癌较ER+/PR+/HER2+乳腺癌[(48.3±8.9)岁]发病年龄大,差异有统计学意义(P=0.007),与其它免疫亚型相比未见明显统计学差异(P＞0.05)。②三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌的组织病理学类型均以浸润性导管癌为主,其中基底样型占三阴性乳腺癌的47.7%(83/174),余免疫亚型未见或仅包含l例基底样型乳腺癌。③三阴性乳腺癌较非三阴性乳腺癌更多表现为单纯肿块(X2=81.467,P＜0.01),较少表现为钙化(X2=31.997,P＜0.01)。三阴性乳腺癌肿块平均直径较大[(23.93±11.59)mm],与非三阴性乳腺癌肿块直径相比,差异有统计学意义(F=4.619,P=0.001)。肿块形状多为类圆形或卵圆形(x2=43.759,P＜0.01),边界模糊。④三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌的乳腺致密度差异有统计学意义(H=18.680,P=0.001),TNBC致密度与ER+/PR+/HER2-亚型之间有差异,结果有统计学意义(X2=9.381,P=0.025)。结论:三阴性乳腺癌X线摄影多表现为单纯的肿块,圆形或卵圆形,多边界模糊,部分病变边界清楚,较少伴有钙化,此特点有助于此免疫亚型的X线诊断。三阴性乳腺癌发病平均年龄为52岁,组织病理学多为浸润性导管癌,其中基底样乳腺癌所占比例较高。收起

关键词 : 三阴性乳腺癌非三阴性乳腺癌 X线摄影病理学特征钙化致密度

4. CENPF在三阴性乳腺癌化疗耐药中的作用机制研究

[学位论文] 王德鹏山东大学 2022年硕士导师: 牟坤共69页

摘要 : 研究背景: 目前，乳腺癌已经成为女性最常见诊断出的恶性肿瘤，并且成为世界女性癌症相关死亡中仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤。根据最新版的世界癌症统计报告，我国乳腺癌发病率呈现逐年上升趋势，发病人数已从2015年的30万增加到2020年的42万，且... 展开研究背景: 目前，乳腺癌已经成为女性最常见诊断出的恶性肿瘤，并且成为世界女性癌症相关死亡中仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤。根据最新版的世界癌症统计报告，我国乳腺癌发病率呈现逐年上升趋势，发病人数已从2015年的30万增加到2020年的42万，且乳腺癌发病人群的年龄日益年轻化。三阴性乳腺癌(Triplenegativebreastcancer,TNBC)的发生率约占所有新诊断乳腺癌的10.15％，是恶性程度最高，预后最差的一种特殊类型的乳腺癌，其主要特征是缺乏雌激素(Estrogenreceptor，ER)、孕激素(ProgesteroneReceptor，PR)和人表皮生长因子受体2(Humanepidermalgrowthfactorreceptors-2，HER-2)的表达。TNBC患者由于缺乏合适的治疗策略，目前仍以化疗为主要的治疗方式。然而，TNBC患者经常会发生原发性或获得性化疗耐药从而导致化疗效果不良，严重影响TNBC患者的生存及预后。因此探索三阴性乳腺癌化疗耐药的分子机制，寻找三阴性乳腺癌化疗耐药的关键分子，开发相应的靶向药物，一直以来都是乳腺癌研究的重要方向。着丝粒蛋白F(CentromereProteinF，CENPF)是着丝粒蛋白家族成员之一，其表达与定位具有严格的细胞周期依赖性，参与细胞分裂、基因表达调控、细胞形态发生、囊泡运输和纤毛发生等多种生物学过程。最近研究发现，CENPF在多种恶性肿瘤中高表达，例如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和肺腺癌等，主要通过激活肿瘤恶性进展相关的信号通路，促进癌细胞的增殖、转移和化疗耐药。目前，CENPF在三阴性乳腺癌化疗耐药中的作用及机制鲜有报道。本研究中，我们系统分析了CENPF在三阴性乳腺癌化疗耐药中的作用及分子调控机制，为探讨三阴性乳腺癌化疗耐药新机制和靶向治疗新靶点提供新的思路和理论基础。研究方法: 使用生物信息学、免疫组织化学染色和实时定量PCR分析，探究CENPF在三阴性乳腺癌组织和细胞中的表达情况，分析CENPF表达与患者临床病理参数及生存预后的关系。体外检测CENPF对三阴性乳腺癌细胞增殖、凋亡、周期、药物敏感性的作用。利用GSEA富集分析、实时定量PCR、Westemblot、免疫荧光共定位和免疫共沉淀实验检测CENPF互作蛋白及其在化疗耐药中的作用机制。结果: 1.CENPF在三阴性乳腺癌中表达及预后情况 GEO、TCGA以及HPA数据库分析结果显示:相比于正常乳腺组织，CENPF的表达在乳腺癌组织中明显升高，且在三阴性乳腺癌组织中升高更为显著。通过KaplanMeierPlotte网站进行生存分析发现，CENPF高表达与乳腺癌总体生存率和无复发生存率呈负相关，且与具有新辅助治疗史的三阴性乳腺癌患者不良预后密切相关。从GEO数据库获取了GSE25066数据集中的三阴性乳腺癌新辅助化疗后残存组织(RD)患者生存预后数据，生存分析结果显示:CENPF高表达的三阴性乳腺癌RD患者具有较低的生存率。此外，通过免疫组织化学染色检测32例三阴性乳腺癌新辅助化疗患者组织中的CENPF表达情况，结果显示:与化疗敏感组织相比，CENPF在三阴性乳腺癌化疗耐药组织中表达上调。临床病理参数分析提示:CENPF高表达与三阴性乳腺癌化疗耐药相关。我们借助CCLE数据库分析了CENPF在多种乳腺癌细胞系中的表达情况，结果显示:与非三阴性乳腺癌细胞相比，CENPF在三阴性乳腺癌细胞中表达上调。实时定量PCR检测结果显示:与化疗敏感的MDA-MB-231细胞相比，CENPF在化疗耐药细胞MDA-MB-231/ADR中表达上调。 2.靶向干预CENPF显著提高三阴性乳腺癌细胞对阿霉素的化疗敏感性实时定量PCR和Westemblot检测结果显示:与对照组相比，si-CENPF转染可明显下调CENPF的表达。细胞转染后，我们进行药物敏感性、CCK-8增殖、细胞凋亡和细胞周期等细胞功能学实验，实验结果分析发现，靶向干预CENPF表达增强TNBC细胞对阿霉素的化疗敏感性，增强阿霉素诱导的细胞凋亡，抑制阿霉素诱导的G2/M期阻滞。而CENPF对三阴性乳腺癌细胞的增殖能力无明显影响。 3.在三阴性乳腺癌细胞中，存在CENPF-Chk1轴调控阿霉素敏感性我们通过GEPIA数据库中的TCGA数据集分析，发现CENPF和Chk1表达的呈正相关。随后，实时定量PCR和Westernblot检测结果显示:与对照组相比，靶向抑制CENPF可明显下调Chk1的mRNA和蛋白表达。Chk1磷酸化是阿霉素引起DNA损伤响应的关键因素，我们通过Westernblot进一步检测发现:靶向抑制CENPF通过负向调控Chk1转录减少了Chk1总蛋白水平，进而降低了阿霉素作用条件下的Chk1磷酸化水平。 4.CENPF通过Rb-E2F轴转录调控Chk1表达通过对GEO数据库中的GSE86374数据集进行GSEA富集分析发现，CENPF高表达主要富集在细胞周期、E2F靶标、G2/M期检测点等通路。实时定量PCR和Westernblot验证发现，敲低CENPF后可显著抑制Rb磷酸化水平。免疫荧光共定位实验和免疫共沉淀实验结果表明:CENPF与Rb蛋白相互作用，并通过影响Rb的磷酸化来调控E2F1的转录活性，抑制Chk1的表达。靶向抑制CENPF可通过Rb-E2F轴调控Chk1的表达以促进肿瘤细胞对阿霉素的化疗敏感性。结论及意义: CENPF在三阴性乳腺癌中表达显著升高，且CENPF高表达与三阴性乳腺癌化疗耐药和不良预后密切相关。靶向抑制CENPF可明显提高三阴性乳腺癌细胞对阿霉素的敏感性，增强阿霉素诱导的细胞凋亡，抑制阿霉素诱导的G2/M期阻滞。CENPF结合并促进Rb蛋白磷酸化，通过Rb/E2F1轴促进Chk1表达，以增强三阴性乳腺癌对阿霉素的化学抗性。本研究首次对CENPF在三阴性乳腺癌化疗耐药中的作用及机制进行探讨，提出了CENPF调控Chk1表达参与三阴性乳腺癌化疗耐药的新机制，有望为三阴性乳腺癌化疗耐药患者的治疗提供新靶点。收起

关键词 : 三阴性乳腺癌化疗耐药阿霉素

5. HORMAD1对三阴性乳腺癌多西他赛耐药的影响及其机制研究

[学位论文] 宗贝歌重庆医科大学 2021年博士导师: 刘胜春共112页

摘要 : 目的：本研究旨在研究HORMA domain containing1（HORMAD1）其对三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer，TNBC）多西他赛耐药的影响及其可能的作用机制。方法：采用生物信息学等方法分析检测HORMAD1在乳腺癌数据库中的表达。收集经过新辅... 展开目的：本研究旨在研究HORMA domain containing1（HORMAD1）其对三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer，TNBC）多西他赛耐药的影响及其可能的作用机制。方法：采用生物信息学等方法分析检测HORMAD1在乳腺癌数据库中的表达。收集经过新辅助化疗的TNBC患者的临床病理信息及组织样本，评估其病理缓解情况，IHC染色分析HORMAD1表达。分析HORMAD1表达与患者临床病理特征之间的关系。体外细胞实验中，采用分子生物学技术过表达及siRNA和慢病毒载体敲减TNBC细胞系中HORMAD1的表达。RT-PCR和western blot（WB）检测相关基因和蛋白变化情况。CCK-8法验证其对细胞增殖及药物敏感性的影响。流式细胞术检测不同处理对细胞周期、细胞凋亡和细胞内活性氧的影响。Caspase活性检测试剂盒检测加入化疗药诱导的凋亡标志物caspase3/8/9的变化。免疫荧光检测目的蛋白表达及定位。免疫沉淀法检测目的蛋白泛素化结合情况。结果：生物信息学及数据库分析结果表明，HORMAD1仅在基底样型乳腺癌中存在表达差异，且特异性高表达在基底样型乳腺癌细胞系中。IHC检测发现，HORMAD1在新辅助化疗后有残余病灶的TNBC组织中表达率为21.1%(23/109)。且其表达与TNBC患者预后无关。在体外实验中，采用siRNA敲减HORMAD1不影响TNBC细胞的增殖，周期和凋亡等生物学行为。但WB检测发现，敲减HORMAD1后伴随自噬标志物P62的显著降低和Beclin1的显著增加。过表达HORMAD1则伴随着P62蛋白的显著增加。TNBC细胞内敲减HORMAD1表达可以增强多西他赛（docetaxel）的药物敏感性。DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂2-脱氧胞苷可以诱导MDA-MB-231细胞内源性高表达HORMAD1，并且降低docetaxel对MDA-MB-231细胞的细胞毒性。流式细胞仪检测发现，加入docetaxel后，相比于对照组，敲低HORMAD1的MDA-MB-436中细胞凋亡显著增加。WB检测发现加入docetaxel后HORMAD1敲低组抗凋亡蛋白BCL2显著降低。周期检测发现，在TNBC细胞内加入docetaxel作用后，HORMAD1敲低组细胞发生G0/G1期阻滞，S期降低。并且加入docetaxel后，HORMAD1敲低组细胞增殖显著低于对照组。同时，敲低HORMAD1组细胞内活性氧更多，且产生的活性caspase3/8/9均高于对照组。机制探究发现，过表达HORMAD1增加docetaxel诱导的MDA-MB-231细胞早期凋亡，和自噬抑制剂3MA增加docetaxel诱导的MDA-MB-436细胞早期凋亡比例接近。有趣的是，虽然3MA能增强docetaxel诱导的细胞活性降低，但随着docetaxel浓度增加，这种增敏作用减弱。并且，3MA也不能进一步增加HORMAD1敲低组docetaxel诱导的细胞损伤。同时，TNBC细胞内加入docetaxel后，HORMAD1敲低组的DNA损伤标志物γH2AX显著增加，DNA损伤修复标志物RAD51显著降低。Hoechst染色结果发现，加入docetaxel作用后，HORMAD1敲减组内细胞核碎裂比例更高。进一步研究发现，TNBC细胞内采用慢病毒感染加puromycin筛选持续敲减HORMAD1后，细胞增殖受到抑制，并出现细胞周期阻滞，并且出现衰老细胞比例增加。WB检测发现衰老相关蛋白标志物pRB，P27等均显著增加。同时，siRNA瞬时敲减HORMAD1也发现TNBC衰老细胞比例增加。RT-PCR检测发现，敲减HORMAD1后不影响P27基因表达，但WB检测发现敲减HORMAD1后P27蛋白表达水平显著增加，反之亦然。回复实验证实，与单独HORMAD1敲减组相比，敲减HORMAD1的同时敲减P27能够降低衰老细胞比例。放线菌酮抑制蛋白合成实验证实，TNBC细胞内敲减HORMAD1后P27蛋白降解减缓，反之亦然。MG132抑制蛋白降解实验证实，TNBC细胞内过表达HORMAD1后，P27蛋白降解受到抑制。蛋白免疫沉淀实验证实，TNBC细胞内过表达HORMAD1后，P27蛋白泛素化增加。结论：HORMAD1仅在TNBC亚型中高表达。TNBC细胞内HORMAD1通过促进P27蛋白泛素化降解而负调控P27的表达。HORMAD1抑制肿瘤细胞衰老和促进DNA损伤耐受可能是其docetaxel耐药的主要原因。收起

关键词 : 三阴性乳腺三阴性乳腺癌多西他赛耐药机制 HORMAD1蛋白细胞凋亡

6. PD-L1与CMTM6基因在三阴性乳腺癌中的表达及临床意义分析

[学位论文] 彭巍新乡医学院 2021年硕士导师: 王海军共51页

摘要 : 背景三阴性乳腺癌（triplenegativebreastcancer,TNBC）预后不良，而且全身治疗的选择是有限的。但是，相对乳腺癌其他亚型，TNBC比其他乳腺癌亚型更有可能受益于免疫检查点抑制疗法。PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC患者的临床试验中显示出一定活性，但... 展开背景三阴性乳腺癌（triplenegativebreastcancer,TNBC）预后不良，而且全身治疗的选择是有限的。但是，相对乳腺癌其他亚型，TNBC比其他乳腺癌亚型更有可能受益于免疫检查点抑制疗法。PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC患者的临床试验中显示出一定活性，但还存在一定的毒副反应。CMTM6是含有MARVEL跨膜结构域的趋化素样因子，具有囊泡运输和膜结合的功能。研究发现晚期非小细胞肺癌中CMTM6可作为PD-L1的稳定剂并增强PD-L1的免疫抑制作用。但是关于CMTM6在TNBC中的作用尚不完全清楚，还需要进一步探索，以助于临床治疗策略的选择和制定。筛选出能够预测PD-1/PD-L1抑制剂临床获益的生物标志物，为实现临床精准治疗提供一定的理论依据。目的本研究通过检测CMTM6和PD-L1在TNBC患者中的表达情况，并分析其与预后的关系，并探索CMTM6与PD-L1之间的相关性，为临床治疗与用药提供依据。方法 1.利用Oncomine在线工具分析CMTM6和PD-L1基因在乳腺癌组织和正常乳腺组织中的表达情况，通过对多机构所做的研究进行多组数据meta分析，统计每个样本的相关信息，用GraphPadPrism5统计分析数据并作图。 2.利用LinkedOmics在线工具分析CMTM6和PD-L1基因与病人生存期的相关性。通过在线数据库选择肿瘤类型“Mammaryglandmalignancy”，数据类型设置为“RNAseq”、样本类型设置为“ERNegativeamp;PRNegativeamp;HER2Negative”，目标基因设置为“CMTM6”或者“PD-L1”，靶数据类型选择“Clinical”，统计方法选择“Non-ParametricTest(AttributeDependent)”，提交分析，查看并下载分析结果。 3.利用GEPIA数据库在线分析CMTM6和PD-L1之间的相关性。 4.从黄淮学院附属医院收集2017年2月至2020年2月的乳腺癌组织标本52例和正常乳腺组织标本52例，通过免疫组织化学染色和qRT-PCR检测TNBC组织标本中CMTM6的表达情况。结果 1.生物信息学结果：乳腺癌组织中CMTM6和PD-L1的表达水平均较正常乳腺组织高（**P＜0.01）。TNBC组织中CMTM6和PD-L1的表达水平均较正常乳腺组织高（*P＜0.05）。 2.通过生物信息学分析生存期发现，CMTM6高表达的TNBC病人的总体生存期较不表达CMTM6的TNBC患者的总体生存期显著下降。进一步分析发现，PD-L1高表达的TNBC病人的总体生存期较未表达组低。 3.通过在线分析工具GEPIA检测CMTM6基因与PD-L1基因二者之间的相关性，结果表明CMTM6基因与PD-L1基因表达呈正相关性（**P＜0.01）。 4.组织学检测结果：通过免疫组织化学染色方法，检测乳腺癌组织中CMTM6蛋白的表达情况。结果显示在乳腺癌组织中，CMTM6的表达较正常乳腺组织的表达明显升高。对收集的TNBC样本进行qRT-PCR，检测发现TNBC中CMTM6表达明显高于正常组织（***P＜0.001）。进一步通过免疫组化检测发现，CMTM6在TNBC组织中的表达同样高于正常组织。结论 CMTM6和PD-L1在TNBC组织中呈高表达状态，并与预后不良有关，二者呈正相关。联合检测CMTM6和PD-L1，对三阴性乳腺癌的治疗选择和预后评估具有重要意义。收起

关键词 : CMTM6 PD-L1 三阴性乳腺癌

7. 平足蛋白在三阴性乳腺癌中表达的临床意义及其对预后的影响

[学位论文] 白浩天大连医科大学 2021年硕士导师: 章佳新共50页

摘要 : 背景和目的：乳腺癌是目前女性中最常见的恶性肿瘤，在我国每年发病约30.4万例。其中约10%-15%为ER、PR、HER-2均为阴性的三阴性乳腺癌（triple-negativebreastcancer，TNBC）。TNBC患者五年内发生复发转移和死亡的风险均高于其他各个亚型，而且缺乏特... 展开背景和目的：乳腺癌是目前女性中最常见的恶性肿瘤，在我国每年发病约30.4万例。其中约10%-15%为ER、PR、HER-2均为阴性的三阴性乳腺癌（triple-negativebreastcancer，TNBC）。TNBC患者五年内发生复发转移和死亡的风险均高于其他各个亚型，而且缺乏特异的治疗手段，寻找TNBC新的治疗靶点成为目前乳腺癌相关研究的热点。平足蛋白（podoplanin，PDPN）是一种跨膜糖蛋白，曾被用作淋巴管内皮的标志物，在多种恶性肿瘤细胞中均有表达。在癌相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblast，CAF）表达的PDPN可与肿瘤微环境相互作用，促进肿瘤进展，影响患者预后。有研究显示乳腺癌肿瘤组织中PDPN表达可能显著增高。PDPN在TNBC中研究报道较少，而且对TNBC临床特征和预后的影响需要进一步探讨。本研究旨在发现PDPN在TNBC中的表达以及与患者临床特征、病理特征及预后的相关性，为寻找TNBC新的治疗靶点提供理论依据。方法：选取2012年8月至2015年7月，江苏省苏北人民医院乳腺外科行手术的三阴性乳腺癌患者，共111人，并收集患者相关信息、是否术后行全身化疗、化疗方案、是否术后行放疗、术前一周内检查血小板计数、病理特征（肿瘤大小、HER-2状态、组织学分级、有无脉管浸润、转移淋巴结个数、Ki67水平、TNM分期等）。并对患者进行电话等多种方法的随访，随访相关指标包括：是否生存、是否发生远处转移、转移部位，并统计出总生存（overallsurvival，OS）、无病生存（disease-freesurvival，DFS）。调取患者手术切除标本后，对标本切片进行荧光免疫标记实验，根据PDPN表达情况和表达部位将患者分组，比较各组间各项指标差异，进行统计学分析。结果：PDPN在TNBC组织中表达阳性患者约占总数69.4%（77/111例），其中58.6%（65/111例）的患者CAF中有PDPN表达；36.9%（41/111例）的患者肿瘤细胞中有PDPN表达。PDPN在肿瘤组织中阳性患者与阴性者比较，肿瘤较大，N分期较高，淋巴结转移个数较多，Ki67高表达和术后接受放疗的患者的比例高，差异有统计学意义（Plt;0.05）。根据PDPN在肿瘤细胞内和CAF中表达，将患者分为四组：CAF内阳性+肿瘤细胞内阳性组（1组，29/111例，占26.1%）、CAF内阳性+肿瘤细胞内阴性组（2组，35/111例，占32.4%）、CAF内阴性+肿瘤细胞内阳性组（3组，12/111例，占10.8%）和CAF内和肿瘤细胞内均阴性组（4组，34/111例，占30.63%）。CAF内阳性的两组（1组、2组）和4组相比，中位肿瘤最大径更大，差异有统计学意义（3.0cmvs3.0cmvs2.0cm，P=0.001）；与3组相比，1组和2组的T分期、N分期均较高，肿瘤最大径较大，差异有统计学意义（P＜0.05）。生存分析上，四组中5-8年随访期内生存率分别为48.3%、61.1%、3.3%、82.4%（P=0.017）；无病生存率分别为41.4%、55.6%、66.7%、67.6%（P=0.176），差异均有统计学意义（P＜0.05）。多因素分析显示，CAF内存在PDPN表达是影响TNBC患者总生存的独立危险因素（HR=3.118,P=0.006，95%CI：1.380-7.045），同时CAF内PDPN阳性是TNBC复发转移的独立危险因素（HR=2.258，P=0.015，95%CI：1.173-4.344）。结论：（1）TNBC患者中，69.4%（77/111例）的患者肿瘤组织中有PDPN表达，58.6%（65/111例）的患者CAF中表达PDPN，36.9%（41/111例）的患者在肿瘤细胞内表达PDPN。（2）肿瘤组织中表达PDPN的TNBC患者肿瘤最大径较大，N分期较高，Ki67高表达状态的病例较多。其中CAF内表达PDPN的患者病理特征、生存和无病生存较差。（3）CAF内表达PDPN是TNBC患者死亡和复发转移的独立危险因素。（4）TNBC肿瘤细胞内表达PDPN对患者病理特征和生存未见明显影响。收起

关键词 : 三阴性乳腺癌平足蛋白临床预后

8. SAE1(SUMO activating enzyme subunit 1)在三阴性乳腺癌中的表达及其临床病理学意义

[学位论文] 肖寒福建医科大学 2021年硕士导师: 杨映红共49页

摘要 : 目的：探讨SAE1在三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）中的表达情况及其对患者预后的影响。方法：通过癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库及GEO（Gene Expression Omnibus）数据库下载TNBC组... 展开目的：探讨SAE1在三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）中的表达情况及其对患者预后的影响。方法：通过癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库及GEO（Gene Expression Omnibus）数据库下载TNBC组织及正常组织信息共558例，再使用R语言软件（http://bioconductor.org/biocLite.R版本3.5.0）对GEO数据集（GSE21653、GSE31448、GSE45827、GSE53752、GSE65216、GSE36295、GSE37751、GSE38959、GSW61724）及TCGA数据库的芯片数据进行质量分析，并将芯片数据进行整理转化和数据处理。收集2013年6月-2018年5月在福建医科大学附属协和医院手术切除且临床资料完整，诊断明确并存档的原发性TNBC病例207例。收集患者的临床资料，包括年龄、入院时间、手术类型、肿瘤大小、组织学分级、脉管瘤栓、淋巴结转移情况、复发或转移时间、死亡时间、死亡原因等。随访截止的时间为2020年12月31日。随访内容为患者肿瘤复发、肿瘤转移情况及患者的总生存期。应用免疫组织化学染色方法检测TNBC组织中SAE1的表达情况。通过卡方检验、单因素分析以及多因素分析（COX回归分析）明确SAE1、年龄、手术类型、肿瘤大小、组织学分级、脉管瘤栓、淋巴结转移等因素对TNBC患者预后的影响。结果：（1）使用R语言对GEO数据集（GSE21653、GSE31448、GSE45827、GSE53752、GSE65216、GSE36295、GSE37751、GSE38959、GSW61724）及TCGA数据库中共558例TNBC肿瘤组织和289例癌旁乳腺组织进行计算。结果显示相对于配对的非肿瘤乳腺组织，SAE1在TNBC组织中的mRNA水平显著增高。（2）TNBC组织样本207例，患者年龄27-72岁，中位年龄51岁，年龄≤50岁者93例，＞50岁者114例；肿瘤直径≤2cm者86例，＞2cm者121例；Ⅰ级+Ⅱ级者77例，Ⅲ级者130例；有脉管瘤栓者134例，无脉管瘤栓者73例；无淋巴结转移者124例，有淋巴结转移者83例；接受全乳切除术者195例，接受保乳手术者12例。随访时间为7-78个月，中位随访时间为50个月。53例（25.6%）出现肿瘤复发或转移，154例（74.4%）未出现肿瘤复发或转移。34例（16.4%）死于乳腺癌。（3）SAE1表达于肿瘤细胞胞浆，切片总评分为肿瘤细胞染色强度0-3级乘以着色范围1-4分，分为低表达（0-6分）和高表达（7-12）。根据评分结果分为SAE1高表达组（SAE1-H）和SAE1低表达组（SAE1-L）。SAE1-H有78例，SAE1-L有129例。SAE1蛋白在TNBC肿瘤组织中的表达显著高于癌旁组织。在不同的年龄、肿瘤大小、组织学分级、脉管瘤栓、淋巴结转移情况、手术方式等分组中，SAE1的表达差异无明显统计学意义（P＞0.05）。（4）单因素回归分析结果显示：年龄、肿瘤大小、组织学分级、脉管瘤栓、淋巴结转移情况、SAE1高表达与TNBC患者的无病生存期（Disease free survival，DFS）存在相关性（P＜0.05）；手术方式与无病生存期（DFS）无明显相关性（P＞0.05）。组织学分级、淋巴结转移情况、SAE1高表达与总生存期（Overall survival，OS）存在相关性（P＜0.05）；年龄、肿瘤大小、脉管瘤栓及手术方式与总生存期（OS）无明显相关性（P＞0.05）。（5）多因素分析结果显示：肿瘤大小、脉管瘤栓、淋巴结转移情况、SAE1高表达是TNBC患者无病生存期（DFS）的独立影响因素（P均＜0.05）；组织学分级、淋巴结转移情况、SAE1高表达是TNBC患者总生存期（OS）的独立影响因素（P＜0.05）。结论：（1）TCGA数据库及GEO数据集（GSE21653、GSE31448、GSE45827、GSE53752、GSE65216、GSE36295、GSE37751、GSE38959、GSW61724）中SAE1在TNBC组织中的mRNA水平较正常乳腺组织显著增高。（2）SAE1蛋白在TNBC肿瘤组织中的表达显著高于癌旁组织。（3）在不同的年龄、肿瘤大小、组织学分级、脉管瘤栓、淋巴结转移情况、手术方式等分组中，SAE1的表达差异无明显统计学意义（P＞0.05）。（4）SAE1高表达是TNBC患者肿瘤复发或转移及总生存的危险因素。SAE1可以作为TNBC预后评价的一个指标。收起

关键词 : 三阴性乳腺癌 SAE1蛋白临床病理

9. 三阴性乳腺癌患者的预后因素分析

[学位论文] 卢帅好广西医科大学 2021年硕士导师: 潘林江共49页

摘要 : 目的：探究三阴性乳腺癌术后患者的相关临床特征及预后相关因素。方法：本研究回顾性纳入了广西医科大学第一附属医院2012年5月至2016年4月收治的160例三阴性乳腺癌患者，收集患者的一般资料（发病年龄、月经状态、家族史）、肿瘤病理特点（组织... 展开目的：探究三阴性乳腺癌术后患者的相关临床特征及预后相关因素。方法：本研究回顾性纳入了广西医科大学第一附属医院2012年5月至2016年4月收治的160例三阴性乳腺癌患者，收集患者的一般资料（发病年龄、月经状态、家族史）、肿瘤病理特点（组织学分级、肿瘤T分期、淋巴结分期、Ki-67表达状态）及治疗情况（手术方式、新辅助化疗、术后放疗、术后辅助化疗）。采用Kaplan-Meier计算生存率和绘制生存曲线，采用Log-rank检验筛选影响患者预后的因素，对有统计学意义的单因素用Cox模型行多因素分析。结果：最后一次随访时间为2021年4月3日，随访时间60～108个月，全组中位随访时间72个月。 1.单因素分析结果：年龄、家族史、手术方式、月经状态、病理类型、组织学分级、Ki-67状态与三阴性乳腺癌患者的预后无相关关系，P＞0.05，无统计学意义。肿瘤T分期、淋巴结分期、新辅助化疗、术后放疗、术后辅助化疗方案是影响三阴性乳腺癌患者OS的相关预后因素，肿瘤T分期、淋巴结分期、新辅助化疗、术后放疗是影响三阴性乳腺癌术后患者LRR的相关预后因素，肿瘤T分期、淋巴结分期、新辅助化疗、术后辅助化疗方案是影响三阴性乳腺癌术后患者DM的相关预后因素。2.不同辅助化疗方案的预后生存分析结果：蒽环类+紫杉类方案患者的OS、DMFS优于其他化疗方案的病人，P＜0.05，差异有统计学意义。3.对83例亚组T1-2N0M0期放疗组与未放疗组的预后生存分析结果：放疗组的OS优于未放疗组的病人，P＜0.05，差异有统计学意义，放疗组的LRFS、DMFS均优于未放疗组的病人，P＞0.05，差异无统计学意义。4.多因素分析结果显示，淋巴结分期为三阴性乳腺癌患者OS、LRR、DM的独立危险因素（P＜0.05），术后放疗为三阴性乳腺癌患者OS、LRR、DM的独立预后因素（P＜0.05），肿瘤T分期为三阴性乳腺癌患者DM的独立危险因素（P＜0.05）。结论：1.肿瘤T分期、淋巴结分期、新辅助化疗、术后放疗、术后辅助化疗方案对三阴性乳腺癌患者的预后有重要意义。2.肿瘤T分期、淋巴结分期、术后放疗是三阴性乳腺癌患者的独立预后因素。3.对于三阴性乳腺癌患者，术后辅助化疗方案优先选择蒽环类+紫杉类化疗方案。4.术后放疗在一定程度上可以提高三阴性乳腺癌患者的无局部复发率，改善患者的总生存率。即便是早期的三阴性乳腺癌患者，也能从术后放疗中获益。收起

关键词 : 三阴性乳腺癌临床特征预后

10. 三阴性乳腺癌患者预后列线图的建立与验证

[学位论文] 周洁余 2022年硕士导师: 郭贵龙共44页

摘要 : 目的:三阴性乳腺癌(triplenegativebreastcancer,TNBC)是一种以强侵袭性和不良预后为特征的异质性疾病。本研究旨在构建全面及可靠的列线图以预测三阴性乳腺癌患者的预后，并帮助临床医生定制个性化的治疗策略。患者和方法:本回顾性研究共纳入7... 展开目的:三阴性乳腺癌(triplenegativebreastcancer,TNBC)是一种以强侵袭性和不良预后为特征的异质性疾病。本研究旨在构建全面及可靠的列线图以预测三阴性乳腺癌患者的预后，并帮助临床医生定制个性化的治疗策略。患者和方法:本回顾性研究共纳入745例2008年3月至2019年2月于温州医科大学附属第一医院确诊的符合标准的三阴性乳腺癌患者，并将其随机分为建模组(n=493)和验证组(n=252)。分析终点为无病生存期(diseasefreesurvival,DFS)和总生存期(overallsurvival,OS)。在建模组中采用Kaplan-Meier法、Cox单因素分析和Cox风险回归模型确定DFS和OS的独立预后因素，并用R软件建立DFS及OS的预测列线图。采用一致性指数(concordanceindex,C-index)、曲线下面积(areaundercurve,AUC)和校准曲线评价列线图的预测精度和识别能力。同时将列线图与第八届美国癌症联合委员会(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)分期系统在整体数据中进行比较。结果:根据建模组多变量分析，采用中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophiltolymphocyteratio,NLR)、阳性淋巴结数、肿瘤大小、肿瘤浸润性淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocytes,TILs)构建DFS预测列线图。除上述变量，在构建OS预测列线图时增加了年龄因素。建模组DFS预测列线图的一致性指数为0.717(95%CI:0.665-0.769)，验证组为0.686(95%CI:0.613-0.759)。建模组OS预测列线图的一致性指数为0.773(95%CI:0.719-0.827)，验证组为0.723(95%CI:0.654-0.792)。DFS及OS预测列线图的校准曲线具有良好的一致性。本研究DFS预测列线图的一致性指数显著高于第八届美国癌症联合委员会分期系统(0.716vs0.688;Plt;0.001)，OS预测列线图也呈现相同结果(0.751vs0.712;Plt;0.001)。同时，本研究列线图的曲线下面积显著大于第八届美国癌症联合委员会分期系统。结论:本研究建立并验证了具有良好预测精度和识别能力的列线图，用于预测中国三阴性乳腺癌患者的DFS和OS。这些列线图可以为三阴性乳腺患者的预后提供相对准确的预测，并帮助临床医生制定个性化的治疗策略。收起

关键词 : 三阴性乳腺癌列线图预后