摘要: Hippo信号通路最初是在果蝇中利用遗传学手段发现并命名的，且在进化上高度保守，可以调控器官大小和组织稳态。Hippo信号通路的失活可以促使细胞逃逸接触抑制，从而为肿瘤细胞的过度生长提供有利条件。然而，在某些癌症类型中，Hippo信号通路的功能是... 展开 Hippo信号通路最初是在果蝇中利用遗传学手段发现并命名的，且在进化上高度保守，可以调控器官大小和组织稳态。Hippo信号通路的失活可以促使细胞逃逸接触抑制，从而为肿瘤细胞的过度生长提供有利条件。然而，在某些癌症类型中，Hippo信号通路的功能是如何发生紊乱的尚不清楚。为了揭示这一现象，我们在果蝇中对影响Hippo信号通路的基因进行了全基因组的筛选，并将候选基因与人类癌症基因组数据进行比对。通过我们的筛选，我们发现Prosap作为Hippo信号通路的新调控基因，过度激活能够促进果蝇器官的异常增大。有趣的是，Prosap在哺乳动物中的同源基因SHANK2，是染色体11q13上扩增频率最高的基因，而11q13又是人类癌症中常见的肿瘤扩增子。11q13扩增子的基因扩增图谱清楚的显示肿瘤细胞对SHANK2扩增的选择倾向性。更重要的是，SHANK2是人类癌症基因组中不在MYC扩增子上的扩增频率最高的基因。进一步的研究发现SHANK2能够通过竞争结合LATS1的激活蛋白而抑制Hippo信号通路的活性，且作为一个潜在的原癌基因，SHANK2能够促进细胞的转化和肿瘤的形成。在Hippo信号通路已经紊乱的细胞系中，SHANK2的敲低能恢复Hippo信号通路活性，抑制细胞的增殖。这些结果表明SHANK2作为一个在进化上保守的Hippo信号通路调控蛋白，在肿瘤细胞中高度扩增，能够促进癌症的发生。我们的研究首次系统地阐述了癌症中高频扩增的SHANK2基因的致癌功能，结合SHANK2在成年组织中主要表达在神经系统这一特性，在未来可以设计靶向SHANK2而不能通过血脑屏障的药物，既能实现对SHANK2高表达肿瘤的特异性杀伤，又能降低药物引起的毒副作用。总之，本研究发现了一个在癌症中高频扩增的新原癌基因SHANK2，该基因通过调控Hippo信号通路活性而抑制细胞的增殖和肿瘤的形成，这为临床治疗癌症和药物开发提供新的靶点和理论基础。 收起