摘要: CPS013是一类我国自主开发的新型双噻唑类广谱组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACi)，能够维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。前期研究已经明确CPS0... 展开 CPS013是一类我国自主开发的新型双噻唑类广谱组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACi)，能够维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。前期研究已经明确CPS013具有较强的抗肿瘤活性，能够诱导T细胞淋巴瘤细胞株Jurkat和Hut78的凋亡，不同浓度的CPS013可明显抑制OVCAR-3细胞增殖，并呈剂量及时间依赖性。另外，前期研究也发现CPS013对乳腺癌细胞株T47D和MDA-MB-231增殖、细胞周期及凋亡具有一定的影响。在荷瘤裸小鼠上，对那些神经胶质瘤、肺癌、乳腺癌瘤等肿瘤具有良好的治疗效果。综上所述，在抗肿瘤的效果上，CPS013具有非常好的开发前景。 药物开发过程中，需要考虑其有效性、安全性和质量可控性。为考察CPS013的安全性，我们开展了啮齿类一般毒理研究，以阐明其毒性反应及其靶器官、剂量依赖性、毒性与药物暴露关系，同时关注其潜在的可逆性(如适用)，为临床试验的安全起始剂量、剂量范围、选择潜在不良反应的临床监测指标提供参考依据。 本次研究采用了啮齿类动物中的2个种属(SD大鼠和ICR小鼠)进行了一般毒理学研究。大鼠单次灌胃给药毒性试验中，SD大鼠单次灌胃给予0、500、1000和2000mg/kg剂量的CPS013后，在2000mg/kg的剂量下可引起动物死亡，主要毒性反应可能是胃肠道反应，最大耐受量(Maximal Tolerance Dose, MTD)为1000mg/kg。大鼠30天重复灌胃给药毒性试验中，SD大鼠每天1次、连续30天灌胃给予0、10、30和90mg/kg剂量的CPS013后，≥30mg/kg剂量下，粒系细胞成熟受到可逆性的抑制;90mg/kg剂量见可逆的体重下降、胸腺改变(皮质髓质厚度降低，细胞数减少)和骨髓腔改变(造血细胞数量减少，脂肪增多)和可能的胰腺改变(单个胰岛周围轻度纤维化，周围可见数个吞噬色素类物质的吞噬细胞);未观察到明显有害作用水平(No Observed Adverse Effect Level，NOAEL)为10mg/kg。小鼠单次灌胃给药毒性试验中，ICR小鼠单次灌胃给予0、500、1000和2000mg/kg剂量的CPS013后，2000mg/kg剂量下动物可见迟发性死亡，主要毒性反应可见竖毛、毛发无光泽、脱毛、肛周污秽和体重下降，MTD为1000mg/kg。小鼠30天重复给药毒性试验中，ICR小鼠每天1次、连续30天灌胃给予0、50、100、250mg/kg剂量的CPS013后，≥50mg/kg剂量下，动物可见竖毛、摄食量降低、粒系细胞抑制、凝血时间延长、代偿性的髓外造血(肝脏、脾脏以及淋巴结髓索)、子宫萎缩等改变;≥100mg/kg剂量下，动物可见增重减缓、尿液潜血、胸腺萎缩、卵巢萎缩等;250mg/kg剂量下，动物可见死亡，睾丸萎缩与附睾内无成熟精子。停药恢复4周后，各项改变均得到一定恢复，50mg/kg剂量下所有改变全部恢复至正常水平。NOAEL<50mg/kg，无严重毒性反应剂量水平为50mg/kg。 一般毒性研究结果提示，啮齿类动物单次给予CPS013后，大剂量下动物可见体重下降、胃肠道反应(腹泻)和死亡，ICR小鼠还可见毛发相关改变等;啮齿类动物30天重复给予CPS013后，动物可见体重下降、胸腺萎缩、骨髓改变，SD大鼠还可见胰腺改变，而ICR小鼠还可见竖毛、摄食量减少、免疫抑制(肝、脾、粒细胞等)和生殖系统(睾丸、附睾、卵巢和子宫)萎缩，毒性反应严重程度或发生率随剂量升高而增加，停药后可全部或部分恢复。 收起