中国科学技术信息研究所--国家工程技术数字图书馆

[学位论文] 邱立成山东大学 2000年硕士导师: 徐巨林共50页

摘要 : 目的:总结回顾鱼精蛋白毒性反应的病例,进一步探讨鱼精蛋白毒性反应的预防及治疗,降低其发生率和死亡率.结论:在适量使用钙剂、地塞米松及血容量充足的前提下,经升主动脉缓慢注射鱼精蛋白有利于预防鱼精蛋白毒性反应.一旦发生,立即输血,应用正性肌力药... 展开

关键词 : 鱼精蛋白毒性反应预防治疗

2. 白果复合毒性物质基础及其减毒机制研究

[学位论文] 钱怡云南京中医药大学 2017年博士导师: 段金廒共175页

摘要 : 白果为银杏科植物银杏(Ginkgo biloba L.)的干燥成熟种子。长期以来作为药食同源之品，但历代本草都有“白果有毒”的记载，在长期的实践中己证实大量食用白果后会产生剧烈的毒性反应，甚至危及生命。然而，白果毒性物质基础不够明确、致毒机理不甚清... 展开白果为银杏科植物银杏(Ginkgo biloba L.)的干燥成熟种子。长期以来作为药食同源之品，但历代本草都有“白果有毒”的记载，在长期的实践中己证实大量食用白果后会产生剧烈的毒性反应，甚至危及生命。然而，白果毒性物质基础不够明确、致毒机理不甚清晰，导致其安全食用受到限制，也制约了我国这一宝贵食药两用资源的价值体现和产业化发展。鉴于此，本论文以白果多元毒性物质的分析评价为基础，开展了主要毒性成分银杏酸及吡哆醇的毒性表征及体内过程研究，并进一步通过对白果加工工艺的考察及优化，对白果加工过程中的减毒方法及机制进行了研究，为安全食用白果的产业化开发，提供科学依据。本论文研究工作为国家科技支撑计划项目“银杏叶系列产品质量标准提升及银杏资源综合开发利用”(2011BAI04803)的后续研究工作;国家自然科学基金项目“基于构.量.毒关系的白果复合毒性物质基础及其致毒机理研究”(81673532)的部分研究内容。一、文献研究通过对白果相关文献的梳理和归纳，总结目前白果毒性研究的现状及毒性中药的研究方法，以期用现代的毒性研究方法，对白果毒性物质基础及体内过程的研究提供科学参考。二、实验研究 (一)白果多元毒性物质的分析评价通过建立相应的检测方法，对白果中的主要毒性物质银杏酸类、吡哆醇类及氰类化合物进行定性定量分析。采用对照提取物法对白果中银杏酸类成分进行测定，结果表明，白果中GAs含量GA(15∶1)461.86μg/g～922.35μg/g，GA(17∶2)86.68μg/g～227.75μg/g，GA(17∶1)81.67μg/g～279.75μg/g;对白果中的MPN进行测定，结果表明MPN含量在256.38μg/g～373μg/g。采用苦味酸试纸法对白果中氰化物进行分析，结果表明，白果中氰化物含量低于检测限，呈阴性反应。结论，氰化物不是引起白果急性中毒的毒性物质，且不同批次间，GAs及MPN删含量差距较大。所建方法可靠易行，适用于白果毒性成分的评价分析。 (二)基于体内过程的白果毒性物质作用特征及复合毒性研究 1.银杏酸类物质毒性表征及体内过程研究采用斑马鱼毒性实验及小鼠LD50急性毒性实验对GAs进行急性毒性评价，判断毒性剂量，描述中毒症状。结果显示:GAs致斑马鱼中毒呈给药时间和浓度依赖性，毒性反应较慢，无急性毒性症状;小鼠口服GAs后，并未出现急性中毒症状，死亡集中发生于给药后3～4天，LD50为7.89 g/kgg，95％的置信区间为(7.19～8.68)g/kg，处于低毒级别。开展了大鼠口服GAs的药动学、组织分布及代谢组学等研究;GAs及其代谢物药动学参数大鼠灌胃给药后，高(900 mg/kg)、中(300 mg/kg)、低(100 mg/kg)三个剂量组C-T曲线均出现双峰现象;GAs代谢物的药动学研究中，选择了定性可靠且峰面积可有效测定的6个代谢物。绘制相对变化曲线进行药动学研究。6个代谢物为GA(15∶1)和GA(17∶1)的羟基化产物、羰基化同时羟基化产物(双重氧化产物)以及葡萄糖醛酸化产物，高剂量给药组的代谢物生成量明显少于中、低剂量组，各代谢物的达峰所需时间，较原型化合物均存在滞后现象。GAs组织分布大鼠口服GAs后，迅速分布于主要脏器中，且主要蓄积于肝脏。0.5 h时肝脏中分布最多，随后逐渐减少。脑中含量逐渐升高至4 h时含量最多，随后逐渐下降。5种GAs的组织分布情况大致相同。GAs排泄大鼠以900 mg/kg的剂量灌胃给药GAs后，主要从粪便排出体外，粪便排泄率为29.6％，尿液排泄率为0.004％，胆汁排泄率为3.54％。5个GAs在各排泄物中的排泄趋势一致，尿液的排泄主要集中在6～12h，粪便的排泄主要集中在12～48 h，24h内胆汁的排泄比较均匀。各个化合物在排泄物中的排泄比例与给药GAs中的比例类似，各个银杏酸大鼠排泄过程没有显著差异。口服GAs血清代谢组学大鼠口服GAs之后，血清中BUN和cI也显著增高，TP和ALB显著降低，提示GAs对肝肾功能存在一定的损伤。血清中相关的酶ALT、AST、LDH以及CK的活力显著降低，可能与GAs对体内酶活的抑制作用有关。 2.吡哆醇类物质毒性表征及体内过程研究采用斑马鱼毒性实验及小鼠LD50急性毒性实验对MPN进行急性毒性评价，判断毒性剂量，描述中毒症状。结果显示，MPN可对斑马鱼幼鱼有神经毒性的影响，且对斑马鱼脏器形态，胚胎孵化具有一定影响;小鼠口服MPN出现抽搐惊厥等急性毒性症状。中毒剂量与死亡剂量相近，LD50为35.20 mg/kg，95％的置信区间为(33.18～37.33)mg/kg。MPN中毒后的毒性表现与白果中毒症状相符，提示MPN是引起白果急性中毒的主要毒性物质。开展了MPN及其相关吡哆醇类化合物的药动学、组织分布、代谢组学研究;MPN药动学参数大鼠口服MPN后，血浆中的吡哆酸(4-PA)、吡哆醇(PN)与吡哆醛(PL)的血药浓度均有上升，这一结果说明4-PA、PL和PL可能是MPN口服后的代谢产物。另一方面，也可能是由于MPN较维生素B6更易与磷酸激酶PKH反应，以此抑制了PL的磷酸化，从而导致体内PL含量的升高。而4-PA是PL的氧化产物，并作为维生素B6的末端代谢产物最终由肾脏排出。MPN作为维生素B6的衍生化合物，可能也存在这一代谢过程。MPN组织分布大鼠口服MPN后，在组织中迅速分布，5 min即达到最大分布量，之后逐渐减少。各主要脏器中均有分布，肝脏中的分布蓄积量较大。24 h时各组织样品中MPN含量己降至较低水平。4-PA在心、肝、脾、肺、肾中均有一定分布，在脑组织中未能检测到。各时间点组织样品中，肝脏与肾脏中4-PA含量较高，心脏样品中可测的4-PA含量较低，15 min之内肺与脾脏样品中4-PA含量较低，4-PA大部分分布于肝、肾组织中，O.5 h～1h之间肺与脾脏中的4-PA含量升高，4h时大幅度降低。24 h时各组织样品中均能检测到4-PA，且大部分分布于肝脏与肾脏之中。这可能与其在肝脏内被代谢并最终经肾脏排泄有关。 3.白果主要毒性物质复合毒性表征 GAs对MPN大鼠药动学的影响大鼠同时给予GAs与MPN后，MPN的AUC(0-t)显著降低，血浆中4-PA的AUC(0-t)与M聊呵的AUC(0-t)存在相似比例的下降，PN的AUC(0-t)存在小幅度上升现象，而PL的AUC(0-t)与单独给予MPN时相近，显示GAs对MPN的体内过程存在显著影响。同时给予GAs后，MPN、4-PA、PN以及PL的Tmax与单独口服MPN相比均存在延迟现象，这可能与GAs对mN的吸收或对体内酶活存在抑制作用有关，从而延迟了MPN及其代谢物的达峰时间，并降低MPN的Cmax。MPN对GAs大鼠药动学参数的影响单独给予GAs时，药时曲线存在双峰现象;大鼠同时给予GAs与MPN后，GAs并无明显的双峰现象，GA(13∶0)的AUC（0-t)较单独给予GAs时增大，其余四种GAs的AUC(0-t)均有小幅度的减小。GA(13∶O)与GA(15∶1)的Cm瓠增大，而GA(17∶2)、GA(15∶0)与GA(17∶1)的Cm觚均少许降低;血浆中的GAs代谢物含量发生了明显的变化，其中羟基化产物明显降低，而葡萄糖醛酸化产物含量升高。 (三)白果减毒方法优化及机制研究在可食部位中，胚芽是含毒性成分最高的部位，其重量占可食部位总重量的2.82‰但含有的GAs却占可食部位中GAs的62.1‰含有的MPN占3.87％。提示，去除白果中的胚芽，可有效地降低白果可食用部位的毒性。加工温度与干燥速度是影响白果中毒性物质含量的主要影响因素。50℃以下加工，白果中GAs与MPN含量变化较小。50℃及更高温度(60℃、70℃、80℃、90℃、100℃)，同时保持白果湿度条件下，白果中MPN损失率达90％以上，但高温快速干燥过程中，白果中MPN含量几乎不变。GAs在高温(90℃、100℃)处理后的白果中含量减少约55％。结果提示，MPN的含量变化可能与自身含有酶的转化有关，温度过低酶活力不够，快速干燥过程中白果中水分迅速流失，在水分少的条件下酶活力下降，MPN的减少亦非常有限。比较白果样品处理前后的色谱图，保湿保温60℃放置12 h后，白果样品中的MPN峰显著降低至难以辨认，同时色谱图中另外三个峰明显增高。温度越高白果中MPN转化速率越快，且存在平衡点。三个转化产物在加热开始时，随加工的时间增加而增加，温度越高转化产物增长越多，速率越快。提示白果中各成分在加热过程中存在一定的平衡状态，最终达到稳定的状态。经过对照品比对，其中一个转化产物确定为4’-O-甲基吡哆醇-5’-葡萄糖(MPN-5’-glucoside)。推测这是MPN在白果自身含有的葡萄糖苷酶作用下的生物转化产物。采用模式生物斑马鱼比较MPN与MPN-5’-glucoside的毒性，结果显示MPN-5’-glucoside的毒性明显小于MPN。在以上研究的基础上，制定了基于酶促方法解除白果毒性的方法，并进行了工艺验证。确定的工艺为:新鲜白果采用控温控湿设备或在控湿条件下以其它加热设备控制温度600C条件下，使其含水量保持50％以上，维持7小时，之后加热至90℃～100。C，进行加热干燥至需要的含量，并再继续保持温度1小时。生产的低毒白果可作为各类白果产品开发的原料。收起

关键词 : 白果银杏酸吡哆醇毒性反应减毒效果

3. 晚期卵巢癌腹腔化疗毒性反应的meta分析

[学位论文] 隋姗姗山东大学 2009年硕士导师: 孔北华共45页

摘要 : 二十世纪五六十年代，腹腔化疗开始应用于卵巢癌的治疗。到目前为止，腹腔化疗在卵巢癌治疗上应用已有30多年的历史。有不少研究证明腹腔化疗可提高晚期卵巢癌患者的生存期，但是因并发症的发生率较高而未获广泛接受，对其是否能作为一线治疗方案仍有... 展开二十世纪五六十年代，腹腔化疗开始应用于卵巢癌的治疗。到目前为止，腹腔化疗在卵巢癌治疗上应用已有30多年的历史。有不少研究证明腹腔化疗可提高晚期卵巢癌患者的生存期，但是因并发症的发生率较高而未获广泛接受，对其是否能作为一线治疗方案仍有不少争论。有学者质疑从腹腔化疗所获得的生存期上的益处是建立在毒性反应的增加和生活质量下降的基础上。近年来由于许多临床试验所采用的腹腔化疗顺伯剂量比静脉用药大，导致化疗相关全身毒性反应明显增加，容易误导人们对腹腔化疗的认识。 [目的]：探讨腹腔化疗在晚期卵巢癌治疗中的化疗相关全身毒性反应，为正确认识腹腔化疗提供统计学依据，为腹腔化疗方案的进一步改善提供参考。 [资料和方法]：收集国内外所有关于晚期卵巢腹腔化疗随机对照研究的文章，并分别进行评价、提取、剔除/引用，最后按照<1>IP组顺伯用量大于IV组<2>IP组顺伯用量等于IV组将六篇文章分为两类，分别对毒性反应进行meta分析。 [结果]：共有6篇文献，1692例病例被纳入。提取数据后，运用Review Manager4.2软件进行meta分析。得到分析结果如下：<1>IP组顺伯用量大于IV组时，IP组比IV组：白细胞减少RR1.21，95％CI[1.11，1.32]，P<0.0001；血小板减少 RR2.46，95％CI[1.22，4.99]，P=0.01（<0.05）；胃肠不适 RR1.85，95％CI[1.50，2.28]，P<0.00001；贫血 RR0.65，95%CI[0.29，1.47]，P=0.30（>0.1）；肾毒性RR3.04，95％CI[1.38，6.69]，P=0.006（<0.05）；神经毒性 RR1.92，95％CI[1.26，2.92]，P=0.003（<0.05）。<2>IP组顺伯用量等于IV组时，IP组比IV组：白细胞减少 RR0.84，95%CI[0.69，1.01]，P=0.06，（>0.05）；血小板减少 RR0.85，95%CI[0.49，1.48]，P=0.56（>0.1）；贫血 RR1.07，95％CI[0.80，1.42]，P=0.66（>0.1）；神经毒性 RR0.55，95％CI[0.35，0.84]，P=0.006（<0.05）。 [结论]：本研究结果显示：在使用顺伯剂量相等的情况下，腹腔化疗白细胞减少、血小板减少、贫血的发生率均与静脉化疗组无统计学差异，并且值得注意的是IP组神经毒性的发病率比IV组明显降低，有明显统计学差异。在IP组顺伯用量大于IV组时，除贫血在两组的发生率没有统计学差异外，其余各种毒性反应的发生率腹腔化疗组均比静脉化疗组高，其中神经毒性、肾毒性发病风险增大最为明显。本研究提示，在晚期卵巢癌的治疗中，腹腔化疗用药途径本身并不会带来化疗相关全身毒性反应发生率的增加，还可能降低部分全身毒性反应的发生率。既往临床试验中腹腔化疗全身毒性反应增加是由于腹腔用药剂量高于静脉用药所致。收起

关键词 : 晚期卵巢癌腹腔化疗毒性反应 meta分析

4. 紫杉醇联合顺铂化疗Ⅳ期宫颈癌的近期疗效观察

[学位论文] 钟薇新疆医科大学 2007年硕士导师: 古丽娜·库尔班共27页

摘要 : 目的：探讨紫杉醇与顺铂(TP)联合应用治疗Ⅳ期宫颈癌的近期疗效及毒性反应。方法：回顾性分析2000年至2006年3月我院收治的30例Ⅳ期宫颈癌患者资料，根据采用化疗方案分为PVB方案化疗组和TP方案化疗组，每四周重复一次化疗，2个疗程后评价疗效，... 展开

关键词 : 紫杉醇宫颈癌顺铂化疗毒性反应

5. 全蝎最细粉毒性及抗肿瘤活性初步研究

[学位论文] 梁刚西南医科大学 2016年硕士导师: 刘明华共85页

摘要 : 目的:探索全蝎最细粉的毒性剂量、毒性反应和可能的毒性靶器官，初步研究其体内外抗肿瘤活性。方法:(1)急性毒性试验:配制全蝎最细粉6个浓度（分别相当于临床剂量700倍、625倍、559倍、500倍、447.5倍、400倍）混悬液，分别对6个组别昆明种小鼠... 展开目的:探索全蝎最细粉的毒性剂量、毒性反应和可能的毒性靶器官，初步研究其体内外抗肿瘤活性。方法:(1)急性毒性试验:配制全蝎最细粉6个浓度（分别相当于临床剂量700倍、625倍、559倍、500倍、447.5倍、400倍）混悬液，分别对6个组别昆明种小鼠一次性灌胃，观察14d小鼠毒性反应及死亡情况，并计算半数致死量(LD50)。(2)长期毒性试验:全蝎最细粉不同剂量（分别为临床常用剂量40倍、20倍、10倍）和等容量的生理盐水分别给4个组别SD大鼠灌胃10周，并停药恢复4周，观察实验过程大鼠的一般行为、生理指标变化，测定血液学指标、血液生化学指标、脏器湿重和脏器系数，发现毒性靶器官，并进行脏器组织病理学检查。(3)体内外抗肿瘤活性:以人红细胞白血病细胞株K562、人肺癌细胞株A549、人肝癌细胞株SMMC-7721、人结肠癌细胞株HCT116和人胃癌细胞株BGC-823为模型，采用CCK-8法检测全蝎最细粉对肿瘤细胞增殖的影响;以小鼠肉瘤S180和小鼠肝癌H22为移植性肿瘤模型，检测全蝎最细粉对小鼠肿瘤生长的抑制作用。结果:(1)急性毒性试验:所试6个浓度的全蝎最细粉给药后，小鼠出现行为方式改变，短暂兴奋，呼吸困难，强直性痉挛，抽搐，小便失禁，死亡（无性别差异性）等。100％致死率的剂量浓度为14g/kg，0％的致死率的剂量浓度为8 g/Kg，LD50为10.1999 g/Kg，LD5095％可信限为9.8243 g/Kg≤ LD50≤10.5898 g/Kg。(2)长期毒性试验:全蝎最细粉对大鼠体重增长有较小的抑制作用，对雌鼠体重的影响较雄鼠明显。中、高剂量雄性组可见动物排稀便，给药第7周开始，高剂量组雄鼠精神略萎靡，被毛颜色相对较暗，停药后逐渐恢复。给药4周，高剂量组AST高于阴性对照组，中剂量组TG、Na低于阴性对照组，低剂量组有1例肺部轻度炎症。给药10周，中、低剂量组TP高于阴性对照组，高剂量组AST高于阴性对照组，高、中、低剂量组CK低于阴性对照组，低剂量组BUN高于阴性对照组，低剂量组GLU低于阴性对照组，低剂量组Na高于阴性对照组。结果:①肺病变:低剂量组轻度炎症2例;中剂量组轻度炎症1例，轻度纤维化1例;高剂量轻度炎症2例。②肝脏病变:高、中、低剂量组轻度水肿各2例。③肾病变:高剂量组轻度纤维化1例。④睾丸病变:高剂量组睾丸凝固性坏死1例。恢复期，高剂量组AST、ALT高于阴性对照组，低剂量组CK低于阴性对照组，TG高于阴性对照组，肾脏脏器系数低于阴性对照组，中、低剂量组大脑湿重高于阴性对照组。结果:①肺部病变:中剂量组轻度炎症1例，轻度纤维化1例，高剂量组轻度炎症1例，重度纤维化1例。②肾病变:轻度纤维化1例。(3)体内外抗肿瘤活性:全蝎最细粉能够抑制多株肿瘤细胞的增殖，对K562细胞株显示了较强的抗肿瘤活性;对小鼠肉瘤S180和小鼠肝癌H22的生长显示了较强的抑制作用，在1.28g/kg时抑瘤率分别为45.81、53.04％。结论:(1)全蝎最细粉急性毒性主要损伤神经系统和呼吸系统。LD50为10.1999g/Kg，属于微毒级别。(2)全蝎最细粉长期毒性主要毒性靶器官可能为肝脏、肺和肾脏。(3)全蝎最细粉具有一定的体内外抗肿瘤活性，有待后续分离、提取、纯化，进行深入研究。收起

关键词 : 抗肿瘤活性全蝎细粉毒性剂量毒性反应

6. 石榴皮安石榴苷精制物中试研究及体内外安全性评价

[学位论文] 郑欣新疆医科大学 2019年硕士导师: 高晓黎;刘盟共74页

摘要 : 目的：（1）进行多批次中试放大试验研究，并为后续细胞和动物实验提供稳定可靠的样品；（2）采用体外细胞模型，研究对比不同安石榴苷含量的供试物对L-02肝细胞生长及凋亡的影响；（3）采用体外细胞模型，探究石榴皮安石榴苷精制物对L-02肝细胞功能学... 展开目的：（1）进行多批次中试放大试验研究，并为后续细胞和动物实验提供稳定可靠的样品；（2）采用体外细胞模型，研究对比不同安石榴苷含量的供试物对L-02肝细胞生长及凋亡的影响；（3）采用体外细胞模型，探究石榴皮安石榴苷精制物对L-02肝细胞功能学影响及形态学的影响；（4）参照《药物重复给药毒性研究技术指导原则》，按照GLP规范，观察评估正常SD大鼠连续灌胃给予石榴皮安石榴苷精制物6周所产生的毒性反应等情况，并进行安全性评价。方法：（1）采用小试工艺参数、中试生产车间设备进行中试放大试验，获得样品，并利用HPLC法分析研究；（2）采用HPLC法确定不同供试物的安石榴苷含量，应用MTT法测定L-02肝细胞的抑制率，流式细胞法测定不同供试物对L-02肝细胞的凋亡影响；（3）采用CCK8法测定石榴皮安石榴苷精制物对L-02肝细胞的抑制率；酶联免疫吸附测定法检测L-02细胞培养液中AST、ALP、ALT的变化；Hoechst荧光染色法观察L-02肝细胞的形态变化和凋亡情况；（4）连续灌胃给予正常SD大鼠石榴皮安石榴苷精制物6周，停药后恢复4周，进行毒性观察，测定分析体重与摄食量、血生化指标、电解质指标、尿液指标、胆汁成分、脏器组织系数，并进行组织病理学检查。结果：（1）对石榴皮安石榴苷精制物的提取纯化中试放大工艺进行了综合评价，石榴皮平均投料量9kg，中试所得石榴皮安石榴苷精制物样品的外观均为黄色粉末，样品中安石榴苷的平均含量为81.83%，中试所得石榴皮安石榴苷精制物的平均收率为27.93%，原材料到粗提物的平均转移率为93.83%，粗提物到精制物的平均转移率为29.53%。表明，实验室小试研究与中试放大试验所得石榴皮精制物中安石榴苷的含量基本一致，该提取纯化工艺总体稳定，重现性良好；（2）MTT法的测定结果发现供试物中安石榴苷含量越高，对L-02肝细胞的生长抑制作用越小；流式细胞仪测定凋亡的结果表明供试物中安石榴苷含量越高，L-02肝细胞的总凋亡率越低；（3）CCK8法的测定结果表明，与阴性对照组比较，L-02肝细胞存活率略有降低，但均未达到IC50；不同浓度药物组细胞培养液中ALT、AST、ALP含量降低，说明对肝细胞无损伤；（4）石榴皮安石榴苷精制物给药6周，各组无大鼠发生死亡，活动、步态正常，口、鼻、眼无异常分泌物，无呼吸困难等异常变化，无呕吐、腹泻等胃肠道反应；给药组对大鼠体重有一定降低作用，高剂量组对雄性大鼠ALP、UREA指标有一定升高作用，中、高剂量组对雌性大鼠CHO指标有一定的升高作用；对电解质指标无影响；对尿液指标无影响；对胆汁指标无影响；大体解剖观察体表和脏器组织无明显异常；综合组织病理学检查，未发现石榴皮安石榴苷精制物给药6周对正常SD大鼠有毒性意义的病理改变。结论：（1）经过三批中试放大试验样品的分析，提取纯化工艺相对稳定，重现性良好，但粗提物到石榴皮安石榴苷精制物的转移率较低，需进一步优化工艺参数来提高石榴皮安石榴苷精制物的转移率，实现其工艺由小试向大规模生产的转变；（2）供试物中安石榴苷含量越高对体外培养L-02肝细胞的损伤影响越小；（3）高纯度的石榴皮安石榴苷精制物对体外培养L-02肝细胞无损伤作用；（4）石榴皮安石榴苷精制物在重复给药毒性试验中对正常SD大鼠无明显毒性反应。收起

关键词 : 石榴皮安石榴苷毒性反应安全性

7. 基于模型的中药复方定量设计方法应用研究

[学位论文] 张密上海中医药大学 2011年硕士导师: 郑青山共67页

摘要 : 一、半夏与钩藤生物总碱联合抗惊厥作用及毒性反应的定量评价目的：利用已发表的半夏生物总碱(pine1lia total alkaloid，PTA)与钩藤生物总碱（uncaria total alkaloid, UTA）联合抗惊厥和毒性作用数据，全面定量评价其相互作用和组方合理性。 ... 展开一、半夏与钩藤生物总碱联合抗惊厥作用及毒性反应的定量评价目的：利用已发表的半夏生物总碱(pine1lia total alkaloid，PTA)与钩藤生物总碱（uncaria total alkaloid, UTA）联合抗惊厥和毒性作用数据，全面定量评价其相互作用和组方合理性。方法：采用等效图法(isobologram)和计算机模拟技术，定量评价不同强度下(0%～99%)有效剂量(ED)和致死剂量(LD)，并综合计算其获益指数(BI)、治疗指数(TI)及安全指数(SI)。结果：3个配比(PTA:UTA＝1:4，1:1，4:1)均有协同作用趋势。由于各配比高剂量组的有效率均低于70%，给参数计算和研究结论带来不确定性。PTA和UTA按4:1联用的毒性呈现拮抗作用，其它2个配比毒性拮抗作用不明确。基于ED和LD参数的综合分析，3个配比的BI均大于1，其中4:1配比的减毒增效作用明确，TI、SI显著增大。结论：PTA和UTA按4:1给药后安全性和有效性提高，呈现配伍优势。从方法学角度，本研究可对同类实验的设计和分析提供参考。二、基于回归模型的抗纤维化作用中药复方优选方法目的：采用多元回归模型和非线性混合效应模型(NONMEM)分析多组分、多配比、多剂量配伍数据，寻找最优组方，并通过内部验证及外部验证，评价本方法的稳定性及可行性。方法：实验数据源于文献，虫草多糖(X1)、丹酚酸B(X2)、苦杏仁苷(X3)、绞股蓝总皂苷(X4)共4个组分，按均匀设计形成8个配伍组，观察甲基亚硝胺纤维化模型大鼠肝组织肝羟脯氨酸(HYP)含量。以多元回归模型为基本模型，组分间相互作用作为固定效应，并考虑随机效应，通过NONMEM筛选变量，建立最终模型（复方预测模型），分析组方中交互作用，预测最优组方及其最大疗效（Emax）。结果：基本模型与最终模型均成功建立(P＜0.001)，由最终模型知，X3为主药，其次为X1;X2对整体药效作用不明显；X4对X1有拮抗作用；最优组方为X1：X3＝160:160(mg/kg，ig)，效应预测值为259μg/g。其它多组预测结果经验证表明，预测误差(3.8%～7.0%)在可接受范围。结论：采用NONMEM分析，可对多元回归模型各变量进行筛选，建立最终模型并考察各组分重要程度及其交互作用，能提供组方定量设计的必要信息。三、基于权重配方模型的NONMEM分析研究目的：基于权重配方模型，采用NONMEM法分析，对尿囊素、甲硝唑及地塞米松联合抗炎作用的组方合理性进行定量评价。方法：分析指标为小鼠腹膜组织纤溶酶原激活物(t-PA)，权重配方模型为基本模型，组方间相互作用为固定效应，并考虑随机效应，通过NONMEM法建立最终模型，定量评价组方的联合抗炎作用及其间交互作用。结果：基于整体效应的权重配方模型建立成功(P＜0.001)，X1X2（X1尿囊素，X2地塞米松）作为固定效应加入模型，最终模型中甲硝唑对整体药效作用不明显，尿囊素与地塞米松存在较强协同作用，都是主要起效组分，最优剂量配比尿囊素：甲硝唑：地塞米松＝400:131:8.0(mg/kg，ip)。结论：采用NONMEM分析，可全面考虑各组分间交互作用及个体间和个体内误差等随机效应，使权重配方法更加严谨，提供的信息量更大四、基于有效性与安全性相互作用的组方定量设计目的：基于有效性和安全性药物相互作用的定量分析，为优化光学异构体(Lkp与Dkp)的混旋体组方设计提供依据。方法：设计多配比、多剂量联用的Lkp与Dkp的小鼠镇痛抑制率实验及急性毒性实验。以权重配方模型分析药效学数据，等效线图法分析毒性作用数据，并使用TI及SI综合评价不同配比联用优势。结果：包含交互项的权重配方模型建立成功，数据拟合较好，2组分有显著的协同作用；等效线图法分析4个配比(Lkp: Dkp＝4:1，6:1，8:1，1:8)均有毒性降低作用；Lkp: Dkp按1:8配比联用，其TI及SI均最大，体现较强的联用优势。结论：根据有效性与急性毒性试验数据类型不同的特点，采用两种分析方法结合使用，分析不同类型的实验数据，充分利用各自数据信息，并综合考虑有效性和安全性，分析结论更为可靠。收起

关键词 : 中药复方定量设计抗惊厥作用毒性反应

8. 利巴韦林在仔猪体内的药物代谢动力学与毒理学研究

[学位论文] 刘雪梅泰山医学院 2010年硕士导师: 高允生共60页

摘要 : 目的：了解利巴韦林在仔猪体内的药物代谢过程,观察口服利巴韦林对猪体内外的毒性反应,探讨猪对利巴韦林易发中毒的因为,为进一步研究猪利巴韦林中毒机制提供理论依据,对人类利巴韦林的安全用药提供参考。方法： 1.确定高效液相色谱... 展开目的：了解利巴韦林在仔猪体内的药物代谢过程,观察口服利巴韦林对猪体内外的毒性反应,探讨猪对利巴韦林易发中毒的因为,为进一步研究猪利巴韦林中毒机制提供理论依据,对人类利巴韦林的安全用药提供参考。方法： 1.确定高效液相色谱(即HPLC)法测定利巴韦林在猪血浆中的方法,探讨利巴韦林以90mg/kg体重单次口服、多次口服后在仔猪(n=3)体内的药物动力学规律。 2.研究探讨口服不同剂量的利巴韦林对仔猪的毒性作用。选用12头二元杂交仔猪,体重在15.2kg±1.5 kg。随机分为四组,分别为空白对照组和口服利巴韦林10 mg/kg、30 mg/kg、60 mg/kg试验组。连续给药10天,详细观察各组的临床表现,动态检测血细胞、血清、骨髓造血功能及肝功各项理化指标的变化,最后放血致死,剖检,进行病理组织学检查。 3.检测不同剂量利巴韦林对猪源传代细胞(PK细胞)的细胞毒性,采用WST-1细胞毒性试剂盒检测,镜检细胞病变。结果： 1.单次给予90mg/kg体重的药物剂量后,药物动力学模型符合二室房室模型,主要药动学参数分别为消除半衰期(t1/2β)(23.50±3.95)h,整体清除率(CL(s))为(1.97±0.55)L·kg-1·h-1,表观分布容积(V/F(c))为(33.09±6.77)L·kg-1;多次给药后药物动力学模型符合单室模型,主要动力学参数分别为消除半衰期(t1/2Ke)为(21.74±25.41)h,整体清除率(CL(s))为(0.73±0.74)L·kg-1·h-1,表观分布容积(V/F(c))为(9.11±3.24)L·kg-1。 2.仔猪按10mg/kg体重口服利巴韦林虽然有一定的临床表现,但无明显的中毒病变;口服中、高剂量(30、60mg/kg体重)的利巴韦林对猪的毒副作用明显,甚至导致急性死亡。利巴韦林对各组织器官表现泛嗜毒性,骨髓、血液、心、肝、肾、脑、消化道、胰腺均表现明显的组织学病变。 3.利巴韦林在高浓度时对猪肾传代细胞有一定的毒性作用,利巴韦林对猪肾传代细胞的半数毒性浓度为1.89mg/mL,细胞表现变性坏死。结论： 1、本试验通过高效液相色谱(HPLC)法动态检测利巴韦林在猪体内的药物代谢动力学变化,证明受试猪单次或多次口服给药后利巴韦林在猪血浆中的代谢规律,利巴韦林较易在体内产生药物蓄积,在仔猪体内分布范围广泛。 2、通过口服不同剂量利巴韦林建立仔猪中毒模型,系统观察了其临床表现、病理生理学及病理形态学变化,初步揭示了利巴韦林对仔猪毒副作用的发生机制及中毒仔猪的病变特征。 3、应用WST-1细胞毒性检测试剂盒及细胞形态学观察检测了利巴韦林对猪源传代肾细胞的毒性作用,初步认识过半数毒性浓度引起细胞的病理变化。 4、试验证实利巴韦林对猪各组织器官表现泛嗜毒性,以红细胞、骨髓造血细胞、消化道上皮细胞及胰腺上皮细胞最为敏感,引起仔猪中毒剂量和临床报道病例的中毒剂量有较大差异,推测临床用药猪群发生中毒的因为除与用药剂量有关外,可能还与猪只本身的健康状况,日龄及生理状态,代谢器官的病理变化,饲料及其它药物等因素影响有关。收起

关键词 : 利巴韦林仔猪毒性反应细胞毒性

9. 术前区域性动脉灌注化疗治疗进展期胃癌的临床研究

[学位论文] 郁丰荣上海交通大学 2009年硕士导师: 曹晖共48页

摘要 : 目的：观察进展期胃癌病人术前行区域性动脉灌注化疗的临床疗效。方法：收集96例术前病理证实为进展期（II期以上）胃癌病人，分为二组，A组48例术前进行区域性动脉插管灌注化疗，方案为：5-氟尿嘧啶（5-Fu）750mg/m2，奥沙利铂（OXA）130mg/m2... 展开目的：观察进展期胃癌病人术前行区域性动脉灌注化疗的临床疗效。方法：收集96例术前病理证实为进展期（II期以上）胃癌病人，分为二组，A组48例术前进行区域性动脉插管灌注化疗，方案为：5-氟尿嘧啶（5-Fu）750mg/m2，奥沙利铂（OXA）130mg/m2，经股动脉插管行区域冲击化疗一次，8～12天后接受手术。术后再接受5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙（LV）/奥沙利铂方案化疗6个周期。B组48例直接接受手术，术后同样化疗方案化疗6个周期。对比观察两组病人的毒副反应、手术并发症和临床疗效。结果：A组中25例（52.1%）术中显示局部胃壁增厚，浆膜和系膜水肿；18例（37.5%）出现程度不等的淋巴结转移灶坏死，内含豆渣样物质或清亮液体。镜下32例（66.7％）出现癌细胞数量不同程度的减少，残留的癌细胞明显变性，表现为细胞内胞浆增多，核固缩、染色变淡，核浆比减小。腺管结构破坏，仅见其轮廓，呈现化疗后状态。A组病人中38例（79.2%）获得根治性切除（R0切除）；中位生存期36.0个月；1年、2年、3年总生存率分别为79.2%、62.5%和52.1%。B组中30例（62.5%）获得R0切除，与A组相比有显著差异；B组中位生存期为21.5个月；1年、2年和3年总生存率分别为66.7%、45.8%和35.4%（其中2年和3年总生存率与A组相比均具有显著差异）。A组术前化疗的毒性反应主要为胃肠道反应和骨髓抑制，4例（8.3%）在Grade3～4级，其余在Grade0～2级，均在可控范围。结论：术前应用OXA/5-Fu化疗方案行区域性动脉插管灌注化疗可以使肿瘤组织产生显著的组织病理学改变，如组织水肿、纤维增生，癌细胞变性、坏死、凋亡等，达到肿瘤降期效果，从而有利于提高手术切除率；术前区域性动脉灌注化疗毒副反应轻微，病人耐受好，且不影响手术时机；术前区域性动脉灌注化疗有望提高进展期胃癌2－3年的总生存率，其远期生存有待进一步观察。收起

关键词 : 动脉灌注化疗治疗胃癌骨髓抑制毒性反应

10. 和胃冲剂的促胃肠动力作用、质量标准及安全性研究

[学位论文] 刘静中国医科大学 2007年硕士导师: 李岩共48页

摘要 : 目的：本实验通过对两种组方和胃冲剂的制剂加工，制订质量标准，比较两种不同组方的疗效，观察和胃冲剂组方Ⅱ的毒性反应。方法： 1、组方Ⅰ全部以水提法提取，加入赋形剂后制成颗粒剂；组方Ⅱ中砂仁以超临界CO<,2>萃取法提取挥发油，喷... 展开目的：本实验通过对两种组方和胃冲剂的制剂加工，制订质量标准，比较两种不同组方的疗效，观察和胃冲剂组方Ⅱ的毒性反应。方法： 1、组方Ⅰ全部以水提法提取，加入赋形剂后制成颗粒剂；组方Ⅱ中砂仁以超临界CO<,2>萃取法提取挥发油，喷在颗粒剂上；2、以薄层色谱法对组方Ⅰ中的麦芽和组方Ⅱ中的砂仁鉴别； 3、将小白鼠随机分组，每组20只，分为空白组、赋形剂组、西沙必利组、和胃冲剂组方Ⅰ、Ⅱ高、中、低剂量组，灌胃一周后，禁食24小时，以半固体糊法观察两种组方对小鼠胃排空及小肠推进的影响； 4、和胃冲剂组方Ⅱ高、中、低剂量组分别按2g/kg，16g/kg，32g/kg，连续灌胃12周，分别相当于临床用量的5倍，40倍，80倍，于末次给药后和停药2周时分别检测各组大鼠的体重、血液学、生化学指标，测量心、肝、脾、肺、肾、脑、胸腺、子宫、睾丸等脏器系数，对各脏器组织进行病理学检查。结果： 1、组方Ⅰ和组方Ⅱ的TLC图谱显示，供试品在与其对照药材麦芽和乙酸龙脑酯色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。而阴性对照品在相应位置上无干扰。2、赋形剂组对于小鼠胃排空及小肠推进无影响，与空白对照组无显著差异；而西沙必利及组方Ⅰ、组方Ⅱ中高、中、低剂量组均能促进小鼠的胃排空及小肠推进，与空白对照组差异明显(p<0.05)。 2．组间比较：组方Ⅱ的中、高剂量组胃内残留率明显低于组方Ⅰ的中、高剂量组(p<0.05)。而在小肠推进方面，两种组方无明显差异。 3、和胃冲剂组方Ⅱ高剂量组(32g/kg/20ml)、中剂量组(16g/kg/20ml)、低剂量组(2g/kg/20ml)，对大鼠连续灌胃给药12周后，对大鼠血液学、血液生化学、脏器重量系数均无毒性影响：对大鼠各器官组织形态亦无明显毒性损害，表明和胃冲剂(组方Ⅱ)是一种安全、毒副作用小的中药制剂。结论： 1、和胃冲剂组方Ⅰ、Ⅱ均有促胃肠动力作用，组方Ⅱ在胃排空方面优于组方Ⅰ； 2、通过麦芽和乙酸龙脑酯的薄层定性鉴别，可以有效控制组方Ⅰ、Ⅱ的产品质量，该方法简单、无干扰。 3、和胃冲剂组方Ⅱ是一种安全、无毒、有效的促胃肠动力中药。收起

关键词 : 和胃冲剂胃肠动力质量标准毒性反应