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国家工程技术图书馆
2022年11月29日
摘要: 在二倍体哺乳动物中存在着广泛的等位基因表达不平衡现象,例如基因组印记、雌性细胞的X染色体失活以及常染色体随机单等位基因表达等。本文中,我们以本实验室创造的大小鼠异源杂合二倍体细胞以及普通的小鼠胚胎干细胞为研究对象,利用多种高通量检测... 展开 在二倍体哺乳动物中存在着广泛的等位基因表达不平衡现象,例如基因组印记、雌性细胞的X染色体失活以及常染色体随机单等位基因表达等。本文中,我们以本实验室创造的大小鼠异源杂合二倍体细胞以及普通的小鼠胚胎干细胞为研究对象,利用多种高通量检测技术,在全基因组水平上系统地研究了杂合细胞中的等位基因不平衡表达模式及其应用,发现了可能参与小鼠胚胎干细胞中基因组印记甲基化特异维持的新因子。本文的贡献可分为以下两个方面: 首先,在证明异源杂合二倍体细胞基因组完整性的基础之上,发现与普通二倍体的小鼠和大鼠胚胎干细胞相比较,杂合细胞中的基因表达模式表现出加成性和非加成性并存的特点,并且在分化过程中呈现出独特的小鼠X染色体特异失活的模式。利用这些特点,我们鉴定得到了146个新的小鼠X染色体失活逃逸基因。此外,通过杂合细胞中基因表达模式的分析,我们发现了对大鼠胚胎干细胞多能性维持起重要作用的Bmp4和Wnt3a信号通路。这两项发现对研究哺乳动物中X染色体失活以及不同物种间表型差异的分子机制具有重要意义。我们的结果同时也证明,异源杂合二倍体细胞是研究等位不平衡以及基因表达调控进化的强大工具。 其次,通过整合不同数据库的公共数据资源,找到多个可能参与基因组印记识别保护的转录因子,并发现其中的E2F4蛋白在小鼠胚胎干细胞中能够结合多个印记调控区,并可能通过结合KAP1进而招募DNMTs、SETDB1、G9A等表观沉默因子的方式保护相应位置的甲基化状态。这项发现对于理解基因组印记的特异识别以及早期胚胎发育过程中重编程的精确调控具有重要意义。 收起
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