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国家工程技术图书馆
2022年11月29日
摘要: 目的: 肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,虽然近些年来治疗手段逐渐多样,但发病率与死亡率依旧高居不下,其中以肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)所占比例最大,引起了科学家们的广泛关注。因此,通过探究HCC发生发展的分子机制、发... 展开 目的: 肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,虽然近些年来治疗手段逐渐多样,但发病率与死亡率依旧高居不下,其中以肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)所占比例最大,引起了科学家们的广泛关注。因此,通过探究HCC发生发展的分子机制、发掘全新的治疗靶点或预后标志物,实现其早期诊断与精准治疗迫在眉睫。环状RNA是一类共价闭合的新型内源性非编码RNA,可能在肿瘤的许多进程中发挥作用,通常可以充当miRNA海绵来调节癌症相关基因的表达。岩藻糖基转移酶8(FUT8)参与核心岩藻糖基化过程,对于E-钙黏着蛋白介导的细胞间粘附至关重要,其表达可能对癌细胞的侵袭和转移能力具有一定调节作用。 在本项研究中,基于前期实验基础,我们提出假设:环状RNA FUT8可能通过miR-548c/FUT8轴来调控肝细胞癌的发展进程,并分析探讨circFUT8/miR-548c/FUT8模块对肝细胞癌迁移、侵袭能力的影响,为寻找新的诊断方法、预后标志物和稳定的治疗靶点提供新的思路。 方法: 基于课题组前期生物信息学筛选出的模块,本研究采用大量分子生物学技术验证circFUT8可能通过miR-548c/FUT8轴来调控肝细胞癌的发展机制及其生物学功能,通过荧光原位杂交、RNA免疫沉淀、CCK8、WesternBlot、双荧光素酶基因报告及裸鼠成瘤等大量实验,从体外、体内两个层面来阐明circFUT8/miR-548c/FUT8模块对肝细胞癌的影响情况,以及cFUT8充当miR-548c海绵,在HCC上皮间充质转化过程中调节FUT8表达的分子机制,并由此得到在EMT期间circFUT8/miR-548c/FUT8模块的功能模型。 结果: 体外细胞实验发现抑制FUT8会显著降低细胞间的粘附并抑制细胞迁移、侵袭,体内实验证实抑制FUT8将抑制肿瘤生长。通过荧光原位杂交实验检测到cFUT8的亚细胞位置,发现其主要位于HCC细胞质中。通过RNA免疫沉淀和双荧光素酶基因报告等实验验证内源性cFUT8是miR548c的结合平台,而FUT8是miR-548c的直接靶标,通过在细胞质中吸收游离的miR-548c,cFUT8可能间接控制FUT8的表达。在临床样本与细胞系中,验证了cFUT8表达水平与FUT8表达正相关,且与恶性程度正相关。环状RNA FUT8表达发生变化,通过miR-548c影响FUT8的变化,通过E-cadherin/β-catenin/LEF-1信号传导,影响上皮间充质转化过程中。 结论: 1.FUT8促进肝细胞癌细胞增殖、侵袭及迁移的能力。 2.环状RNA FUT8通过miR-548c/FUT8调控肝细胞癌的进程。 3.环状RNA FUT8/miR-548c/FUT8调控轴可以通过E-cadherin/β-catenin/LEF-1信号调控EMT过程。 收起
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