摘要: Hippo信号通路能够调控细胞的增殖与凋亡，在胚胎发育、器官大小调控和肿瘤发生发展中起到极为重要的作用，它在进化过程中高度保守。在肝脏中，Hippo信号通路任意成员的缺失或下游转录共激活因子Yap(Yes-Associated Protein)的异常激活均会引起肝脏巨... 展开 Hippo信号通路能够调控细胞的增殖与凋亡，在胚胎发育、器官大小调控和肿瘤发生发展中起到极为重要的作用，它在进化过程中高度保守。在肝脏中，Hippo信号通路任意成员的缺失或下游转录共激活因子Yap(Yes-Associated Protein)的异常激活均会引起肝脏巨大化，甚至导致肝脏肿瘤产生。因为Hippo信号通路拥有强大的抑癌作用，它一直以来都是研究的热点，目前对Hippo通路本身的研究已经较为清楚，但是它的胞外刺激因子仍然难觅其踪。因此，以寻找Hippo信号通路胞外因子为切入点展开了研究。 经过筛查找到了内分泌型成纤维生长因子FGF15(Fibroblast Growth Factor15)，它能促进鼠肝原代细胞中Mob蛋白的磷酸化水平上升，这代表了Hippo信号通路被激活。进一步研究证明FGF15能促进它的特异性受体FGFR4与Hippo信号通路的上游蛋白NF2结合，并且FGFR4能对NF2进行酪氨酸磷酸化修饰，提高其活性。被FGFR4磷酸化的NF2在提高Hippo信号通路活性的同时，抑制了ERK信号通路的活性。最后分析了人类肝癌样品，对比了多种人类肿瘤组织中FGFR4与NF2的表达情况，发现在肝癌组织中FGFR4表达量上升而NF2表达量下降，导致下游Hippo被抑制而ERK被激活，促进了癌症的发生与发展。这说明FGFR4-NF2复合体与肿瘤的发生发展具有一定的病理学相关性。 综上所述，鉴定出了FGF15这一Hippo信号通路的上游激活因子。FGF15激活FGFR4，促进FGFR4对NF2的酪氨酸磷酸化，进而激活Hippo信号通路。这一机制的发现为肿瘤治疗提供了新的靶点。 收起