摘要: 目的：优化桂枝解郁方合理的提取与精制工艺，建立桂枝解郁胶囊的质量标准，考察制剂的稳定性，为研制治疗抑郁症的中药新药奠定研究基础。 方法：本研究以国家新药注册的技术要求为指导，先采用药效学方法筛选桂枝解郁方提取工艺，再用正交设计优... 展开 目的：优化桂枝解郁方合理的提取与精制工艺，建立桂枝解郁胶囊的质量标准，考察制剂的稳定性，为研制治疗抑郁症的中药新药奠定研究基础。 方法：本研究以国家新药注册的技术要求为指导，先采用药效学方法筛选桂枝解郁方提取工艺，再用正交设计优选出最佳提取工艺；在提取工艺的优化研究中，以芍药苷的提取率和总固体得率为指标，采用正交实验优化其水提的工艺条件；为减少服用量，以芍药苷的损失率为指标，考察其水提液的醇沉工艺条件；以耐斯糖、甘草苷、甘草酸的提取率和总固体得率为指标，采用正交实验优化其醇提的工艺条件；同时，对用《中国药典》方法与实验优化的提取方法进行比较，说明巴戟天、甘草提取方法的合理性；以挥发油的提取量为指标，采用单因素实验及正交设计考察了桂枝挥发油的提取工艺条件，以保证挥发油提取完全；采用研磨法，以挥发油包封率、包合物得率为指标，采用正交实验研究桂枝挥发油最佳包合工艺参数，并以高效液相色谱法测定包合物中桂皮醛的含量；在成型工艺中，对提取液浓缩条件、干燥工艺、辅料的选择、胶囊的填充等进行了考察。 为了控制产品的质量，采用薄层色谱法对制剂中的桂枝、白芍、巴戟天、甘草进行了鉴别，并建立了HPLC法对其中的主药桂枝中的桂皮醛、白芍中芍药苷进行定量分析。 在稳定性的试验研究中，开展了加速试验与长期试验。制剂的初步稳定性试验，模拟市售包装的三批样品，在温度40℃±1℃、相对湿度75%±10%的条件下放置，在规定的时间取样，按照考察项目进行检测。长期实验采用在接近药品的实际贮存条件下进行，供试品3批，市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，在规定的时间取样，按稳定性重点考察项目进行检测。 结果：用药效学方法筛选桂枝解郁方提取工艺的实验中，工艺4组，即巴戟天和甘草采用乙醇提取、其余药材用水提取，所制提取液对“行为绝望”动物模型的抗抑郁作用显著，在小鼠悬尾与小鼠强迫游泳两项实验中均能显著减少小鼠不动时间。实验研究表明，桂枝解郁方采用适当的提取工艺处理后，保持了原药方的药效，实验为提取工艺的研究奠定了基础；本实验优化的提取与精制工艺为水提醇沉法，即白芍等药加10倍量的水，提取2次，每次1.5h，合并提取液，滤过，滤液浓缩成1.10（26℃）的清膏，用60%浓度的乙醇进行醇沉除杂。对巴戟天和甘草采用醇提工艺，优化的提取工艺条件为，加药材量12倍体积的30%乙醇，提取3次，每次1.5h。以耐斯糖、甘草苷、甘草酸的提取率为指标，实验确定的提取工艺条件与《中国药典》的提取方法相比较，优化的提取工艺较药典方法提取率高。通过正交试验设计优化的桂枝挥发油的提取工艺为A1B3D3，即水体积与药材量为6:1、提取时间为5h、浸泡时间为2h，优化出的提取工艺稳定可靠；实验确定的研磨法制备挥发油包合物的工艺为：β-CD与加水量为10∶4，包合时间为0.5h，此工艺对挥发油的包封率高、包合物得率高。本实验确定的浓缩工艺参数控制为：温度55℃~65℃，真空度－0.09Mpa~－0.10Mpa，工艺参数合理，有效成分转移率高、受热破坏小；根据现有实验条件，本实验采用减压干燥，减压干燥工艺参数控制为：温度65℃~70℃，真空度－0.08Mpa~－0.09Mpa，测定干燥前后样品中各指标成分损失少（均损失小于12.0%）；经实验研究，加入浸膏粉量1%的硬脂酸镁、选用0号胶囊即可满足胶囊的填充与临床服用剂量的要求。 质量标准研究中，所有鉴别方法，均以阴性对照和相应的对照品或对照药材进行试验，结果专属性强，斑点分离清晰，重现性好，可用于本品定性鉴别。含量测定方法中，桂皮醛在0.04319μg~0.8639μg范围内，进样量与峰面积呈良好线性关系(r=1.0000)，样品加样平均回收率为99.05%，RSD是2.79%；芍药苷在0.0566μg~1.7μg范围内，进样量与峰面积呈良好线性关系，r=0.9998，样品加样平均回收率为97.75%，RSD是2.39%。 稳定性加速实验表明，本品所测各项指标均在质量标准所规定的范围内，表明样品性质稳定，预测其保存期相当于室温存放二年。 结论：桂枝解郁胶囊的提取与精制工艺设计严谨、系统、合理；成型工艺条件参数可靠；质量标准研究中所建立的检测方法，简单、专属性强、重现性好，可有效控制产品的质量；本制剂质量稳定。 收起