摘要: 1968年，布洛芬口服制剂（商品名为Brufen）首次由英国布茨公司申请在英国上市，获批之后在临床上广泛用于轻至中度疼痛和发热的治疗，到目前为止已有40余年安全使用的历史。布洛芬与其它解热镇痛药中相比，具有较优的治疗效果和较小的副作用，因此目... 展开 1968年，布洛芬口服制剂（商品名为Brufen）首次由英国布茨公司申请在英国上市，获批之后在临床上广泛用于轻至中度疼痛和发热的治疗，到目前为止已有40余年安全使用的历史。布洛芬与其它解热镇痛药中相比，具有较优的治疗效果和较小的副作用，因此目前大多数国家已经批准其为非处方药。在我们国家，布洛芬也是解热镇痛药中剂型最多的药品之一。 2009年6月11日，坎伯兰药物制剂有限公司(CumberlandPharmaceuticals Inc.)的布洛芬注射液(Ibuprofen Injection，Caldolor)，得到美国食品药品监督管理局的批准。该产品是首个获得批准的治疗疼痛和发热的静脉注射制剂。布洛芬注射液与布洛芬口服制剂相比，有效性与安全性相当，但是起效更迅速，还可应用于不能耐受口服给药的患者，如气管插管手术、昏迷状态、胃能动性下降、恶心、刚做过外科手术，或是其它因素而不能摄食、消化、吸收口服药物的患者。本课题将对布洛芬注射液进行全面的仿制研究，填补我国布洛芬药品市场上的这一空缺。 第一部分建立布洛芬原料精制工艺 目的:在建立布洛芬原料精制工艺的基础上，进行原料中试试验，保证工艺的可行性，为布洛芬注射液的制备提供稳定的注射剂原料来源。 方法:以产品杂质含量、干燥失重或者细菌内毒素为指标，对精制溶剂浓度与用量、活性碳用量与脱碳时间、析晶温度与时间、烘干温度与时间等进行优化。 结果:精制工艺中选择70％乙醇作为精制溶剂，60℃为溶解温度，采用0.5％活性碳用量，30min的脱碳时间，0～4℃搅拌析晶，50℃3～4h烘干。 结论:原料中试产品经过影响因素试验，确定本品的贮藏条件为密封保存。经6个月的加速稳定性试验，中试产品总杂质不超过0.023％;6个月的长期稳定性试验，中试产品总杂质不超过0.020％，包括其他各项均符合原料内控标准，质量稳定。 第二部分建立布洛芬注射液制备工艺 目的:由于布洛芬难溶于水，加入碱性助溶剂—精氨酸，可以增加其水溶性，方便制成注射制剂。建立并优化布洛芬注射液的制备工艺，制备六批（2个规格）中试样品，考察产品稳定性，验证工艺优劣。 方法:以布洛芬:精氨酸=1∶1（摩尔比）为处方，以产品杂质、含量、pH值等为指标，对布洛芬溶解温度、活性碳用量、灭菌方式进行优化和选择。 结果:制备工艺中选定60℃注射用水溶解原辅料，0.1％活性碳，60℃、15min除热原，121℃12min灭菌。 结论:制剂中试产品经过影响因素试验，确定本品的贮藏条件为阴凉处。经6个月的加速稳定性试验，中试产品总杂质不超过0.009％;9个月的长期稳定性试验，中试产品总杂质不超过0.010％，包括其他各项均符合制剂质量标准。 第三部分建立布洛芬注射液质量标准 目的:建立布洛芬注射液的质量标准，保证产品质量。 方法:建立布洛芬中已知杂质、未知杂质、其他氨基酸含量以及布洛芬、精氨酸含量的测定方法，并对其进行线性、耐用性、中间精密度、回收率、重复性等方法学验证。 结果:暂定2-(4-异丁酰苯基)丙酸（布洛芬杂质A）不得大于0.2％、4-异丁基苯甲酸（布洛芬杂质B）不得大于0.1％、4-异丁基苯乙酮不得大于0.2％。2-（4-甲酰苯基）丙酸（欧洲药典杂质K）未列入质量标准。羟苯甲酯钠（布洛芬杂质C）、2-（4-丁基苯基）丙酸（欧洲药典杂质B）不是布洛芬合成的中间体及副产物，也不是降解产物，稳定性研究过程中也没有产生，因此未列入质量标准。HPLC法检验布洛芬含量，确定本品的限度为90.0％～110.0％，列入质量标准。 结论:建立了布洛芬注射液质量标准，高于国内外其它布洛芬相关标准，更适合于产品检测。 收起