中国科学技术信息研究所--国家工程技术数字图书馆

[学位论文] 操焱焱华中科技大学 2022年博士导师: 郑传胜共232页

摘要 : 本文主要从以下几个部分展开论述：第一部分评估OH2对VX2肿瘤的感染效力及最佳滴度的筛选目的：初步探究溶瘤病毒OH2对VX2肿瘤的感染效力，并筛选出最佳治疗滴度。方法：采用兔VX2皮下瘤模型并分为3组，分别注射滴度为1×107、1×... 展开本文主要从以下几个部分展开论述：第一部分评估OH2对VX2肿瘤的感染效力及最佳滴度的筛选目的：初步探究溶瘤病毒OH2对VX2肿瘤的感染效力，并筛选出最佳治疗滴度。方法：采用兔VX2皮下瘤模型并分为3组，分别注射滴度为1×107、1×106 CCID50和1×105 CCID50的带荧光素酶基因的溶瘤病毒OH2-Luc，于不同时间点进行活体荧光成像和测量皮下瘤大小。结果：OH2-Luc瘤内注射后，1×107 CCID50组荧光表达强度显著高于其他两组（Plt;0.001），第一组OH2-Luc的肿瘤抑制效果显著优于第二组和第三组（P=0.005）。结论：OH2能有效感染VX2肿瘤组织，1×107 CCID50剂量组的抗肿瘤效果也显著优于中、低剂量组。因此本实验三组中1×107 CCID50为OH2的最佳治疗剂量。第二部分 OH2治疗肝癌的最佳给药方式目的：筛选出OH2的最佳给药模式，并探究其机制。方法：兔VX2肝癌移植瘤模型并分为以下4组：第一组进行经导管肝动脉灌注溶瘤病毒OH2后，联合明胶海绵颗粒栓塞（transarterial viroembolization, TAVE）；第二组进行单纯经导管肝动脉灌注OH2（transarterial viroinfusion, TAVI）；第三组开腹对肝癌进行OH2瘤内注射（ intratumor injection, TI ）；第四组进行经兔耳缘静脉注射OH2 （intravenous injection, IV）。在术后7天将肿瘤标本进行病理HE染色、TUNEL、Ki-67、Masson和OH2的免疫组化染色，对肿瘤组织和正常器官组织内OH2的表达量进行qPCR定量检测，并观察实验兔的生存时间。结果：TAVE组的肿瘤坏死率和中位生存时间显著高于其他三组，OH2经动脉途径给药后会分布得更加均匀、阳性染色更多，Masson染色结果显示在TI组肿瘤组织内纤维成份阻挡OH2感染并杀伤邻近肿瘤细胞的表现较为明显。OH2的qPCR检测结果显示在TAVE组中OH2的复制更加集中于肿瘤组织。结论：与其他3种给药途径相比，TAVE为最佳给药方式。第三部分 TAVE介入治疗肝癌的疗效评估和机制探究目的：比较TAVE与其他介入治疗方式治疗肝癌的疗效，并探究TAVE的作用机制。方法：采用兔VX2肝左叶单个肝癌模型、肝左叶及肝右叶VX2肝癌模型和VX2皮下瘤这三种模型中的一种或多种联合使用，并依据各部分的研究内容采用不同的干预方式，主要为TAVE、TAVI、经动脉栓塞治疗（transarterial embolization, TAE）和生理盐水（normal saline, NS）对照组。通过对不同实验组的标本进行HE染色评估肿瘤坏死，并进行多种免疫组化及免疫荧光染色评估肿瘤微环境的变化。结果：TAVE组的肿瘤坏死率和中位生存时间显著高于其他三组（Plt;0.001），OH2灌注和栓塞这两种独立治疗方式叠加后的肿瘤坏死率均显著低于TAVE组（Plt;0.05）。先行不完全栓塞再灌注OH2治疗也显著提高了肿瘤坏死率（Plt;0.001）。此外，对肝左叶肿瘤干预后，4组中仅TAVE组的肝右叶肿瘤受到了显著抑制（Plt;0.001）。再挑战实验中，与对照组相比，TAVE组皮下瘤的生长也显著受到了抑制（P=0.039）。与TAE组相比，TAVE组中缺氧诱导因子-1α蛋白的表达无明显减少，但血管内皮生长因子却极少表达。CD8+T细胞、CD11c+DC细胞在TAVE组显著高于TAE组和NS组（Plt;0.001）Foxp3+Treg和Gr-1+MDSCs在TAVE组和TAVI组显著低于TAE组和NS组（Plt;0.05），IFN-γ的表达量在TAVE组也显著高于其他三组（Plt;0.05）。结论：TAVE治疗不仅能取得出色的局部疗效和生存获益，而且还实现了一定的旁观者效应和免疫记忆效应。这些疗效的取得，与TAVE这种联合治疗方式的协同作用密切相关。收起

关键词 : 肝癌经导管肝动脉灌注溶瘤病毒疗法明胶海绵颗粒栓塞疗法临床疗效

2. 聚异丙基丙烯酰胺微凝胶新型血管栓塞剂的实验研究

[学位论文] 钱坤华中科技大学 2015年博士导师: 郑传胜共125页

摘要 : 第一部分空白和载阿霉素聚异丙基丙烯酰胺微凝胶的制备和表征目的：制备空白和载阿霉素聚异丙基丙烯酰胺微凝胶并了解其物理特性。材料和方法：以聚异丙基丙烯酰胺为基质，分别采用改良的沉淀聚合法和物理混合负载法制备空白和载阿霉素聚... 展开第一部分空白和载阿霉素聚异丙基丙烯酰胺微凝胶的制备和表征目的：制备空白和载阿霉素聚异丙基丙烯酰胺微凝胶并了解其物理特性。材料和方法：以聚异丙基丙烯酰胺为基质，分别采用改良的沉淀聚合法和物理混合负载法制备空白和载阿霉素聚异丙基丙烯酰胺微凝胶。并对其进行表征检测，考察两者的粘滞度、流动性、载药量和相变特性。结果：空白和载阿霉素聚异丙基丙烯酰胺微凝胶的粘滞度和流动性良好，易经2.7F微导管推注；聚异丙基丙烯酰胺微凝胶具有负载阿霉素的能力，具有体外缓慢释放药物特性，144小时释药80%，且性能稳定。结论：使用改良制备工艺制备出的聚异丙基丙烯酰胺微凝胶具有优良流动性，粘滞度适中，导管内可操控性能好，药物负载稳定，可作为抗肿瘤药物的良好载体，亦可作为一种新型的液体型血管栓塞剂使用。第二部分空白和载聚异丙基丙烯酰胺微凝胶栓塞兔肾动脉的实验研究目的：探讨聚异丙基丙烯酰胺微凝胶栓塞血管的可行性、可操控性和生物兼容性，考察聚异丙基丙烯酰胺微凝胶栓塞的中长期栓塞效果，评价其栓塞持久性。材料和方法：建立30只健康兔右侧肾脏栓塞模型，分别应用空白和载阿霉素的聚异丙基丙烯酰胺微凝胶进行右侧肾动脉栓塞。分别于1周、1个月、2个月和3个月四个时间点进行复查，造影检查评价血管再通及新生侧枝血管形成情况，病理学检查评价栓塞的持久性和药物缓释性，探讨其中长期栓塞效果和载药可行性。结果：阿霉素可由血管内逐渐向周围扩散，空白聚异丙基丙烯酰胺微凝胶可栓塞肾脏末梢小动脉，仅可引起轻度炎症反应，无异物肉芽组织形成且血管壁无损伤作用。3个月的随访考察期内，栓塞牢固且持久，无血管再通和侧枝循环形成。结论：聚异丙基丙烯酰胺微凝胶具有良好的血管栓塞作用，具有较低的溶胶粘度、较快温度响应速度、较好的触变性、良好生物相容性和药物载体等特点，作为一种新型的液体栓塞剂用于载药研究和介入栓塞实验研究是可行的和安全有效的。第三部分载阿霉素聚异丙基丙烯酰胺微凝胶栓塞兔肝 VX2瘤的实验研究目的：观察载阿霉素聚异丙基丙烯酰胺微凝胶对兔肝 VX2瘤生长的影响，评价其抗肿瘤治疗效果。材料和方法：建立40只兔肝VX2瘤移植性肝癌模型，行MR检查证实后，随机分为四组。经兔股动脉逆行插管，超选择插管至肿瘤部位后分别进行以下治疗方案：A组：经导管注入载阿霉素聚异丙基丙烯酰胺微凝胶（IBi-D）约0.4ml（n=10）；B组：经导管注入空白聚异丙基丙烯酰胺微凝胶（IB）约0.4ml（n=10）；C组：经导管灌注阿霉素总量为5mg/kg稀释后的盐酸阿霉素（DOX）0.4ml（n=10）；D组：经导管注入生理盐水（NS）0.4ml（n=10）；在治疗前1天和治疗后7天分别进行MRI扫描检查，分别测得术前平均肿瘤体积V1和术后平均肿瘤体积V2，比较肿瘤变化率V2/V1，并于第二次 MRI检查后处死实验动物，进行病理学检查。然后在影像学和病理学两个角度综合评价肿瘤生长率和肿瘤坏死程度。同时，治疗后观察实验动物的生存情况。结果：载阿霉素聚异丙基丙烯酰胺微凝胶可通过导管进入肿瘤靶区，栓塞肿瘤血管和供血小动脉；栓塞治疗前，兔肝VX2瘤体积间无显著差异（P<0.05，ANOVA法）。栓塞后1周各组肿瘤平均生长率分别为A组90.82%±19.34，B组120.71%±33.24， C组331.45%±32.54和D组381.50%±33.17，组间两两比较存在显著性差异（P<0.05， Bonferroni法）。载阿霉素聚异丙基丙烯酰胺微凝胶栓塞组与空白聚异丙基丙烯酰胺微凝胶栓塞组比较，空白组在肿瘤旁交界区内有较多残存的活性肿瘤细胞。与盐酸阿霉素和生理盐水灌注对照组比较，空白和载阿霉素聚异丙基丙烯酰胺微凝胶栓塞组，肿瘤坏死范围更广、坏死程度更高。结论：载阿霉素聚异丙基丙烯酰胺微凝胶具有良好的栓塞作用，可明显抑制兔肝VX2瘤生长，具有较好的治疗作用。收起

关键词 : 聚异丙基丙烯酰胺微凝胶血管栓塞剂载药基质肝肿瘤抗肿瘤治疗动物实验

3. 聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)盐酸聚合物表面修饰金纳米粒水分散体对肝癌介入诊疗的实验研究

[学位论文] 刘一鸣华中科技大学 2017年博士导师: 郑传胜共123页

摘要 : 本文分为以下几个部分: 第一部分:GNP@PNA的制备及表征目的：制备GNP@PNA并了解其性质。方法：金纳米粒子与N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）和丙烯酸叔丁酯（tBA），通过原子转移自由基聚合反应（Atom Transfer Radical Polymerization,A... 展开本文分为以下几个部分: 第一部分:GNP@PNA的制备及表征目的：制备GNP@PNA并了解其性质。方法：金纳米粒子与N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）和丙烯酸叔丁酯（tBA），通过原子转移自由基聚合反应（Atom Transfer Radical Polymerization,ATRP）聚合形成具有温度敏感的核壳型纳米粒子共聚物的复合材料(GNP@PNIPAM、GNP@PNIPAM-tBA)，并对其表征、X射线衰减力进行检测、生物相容性进行检测，分析其粘度、流动性以及相变特性。结果：GNP@PNA粘度、流动性以及分散性良好，较易通过微导管推注。结论：GNP@PNA拥有良好流动性、有效栓塞性以及高生物相容性，可作为一种新型的液体血管栓塞剂。第二部分:GNP@PNA栓塞兔肾动脉的实验研究目的：探究GNP@PNA栓塞兔肾动脉的可行性、安全性及持久性，材料和方法：购买30只健康新西兰大白兔作为正常肾动脉栓塞模型，实验兔雌雄不限，体重2.5~3.0kg，由华中科技大学同济医学院实验动物中心提供，并经华中科技大学同济医学院实验动物中心伦理委员会批准。将实验兔随机分为两组，每组15只，分别采用聚乙烯醇（PVA）颗粒和GNP@PNA栓塞兔左肾动脉，右肾动脉不处理作为对照，分别于处理后1周、1月、2月进行CT增强扫描检查（CT-3D后处理），并于上述三个时间点各处死5只兔行病理学检查（H-E染色和Masson染色），以综合评价血管再通、自显影情况、栓塞剂持久性，探讨其作为中长期栓塞剂的有效性。结果：GNP@PNA可栓塞肾脏血管的末梢动脉，其分散性良好，终末复查时间内（两月）其栓塞效果显著，自显影效果良好。结论：GNP@PNA分散性、栓塞性、生物相容性良好，可作为一种新型栓塞剂。第三部分GNP@PNA栓塞兔VX2模型的实验研究目的：观察GNP@PNA栓塞及自显影效果，评价抗肿瘤的疗效。方法：建立40只兔VX2肿瘤模型，经CT检查证实后，随机分为四组。经兔右股动脉插管，超选择插管至肿瘤供血动脉后分别做如下处理：A组（n=10）：经导管注入生理盐水0.3ml；B组（n=10）；经导管注入适量PVA（350-560μm）颗粒；C组（n=10）：经导管注入适量Lipiodol/Gelfoam即碘油+明胶海绵颗粒（350-560μm）；D组（n=10）：经导管注入GNP@PNA液态栓塞剂0.4ml。于术前0天、术后7天分别行CT平扫+增强扫描，观察肿瘤形态，测量肿瘤大小，计算肿瘤体积及肿瘤生长率；于术后3天、7天分别抽取各组10只兔耳缘静脉血，检测其肝肾功能，评价GNP@PNA的安全性；于术后7天处死各组中10只实验兔，留取肿瘤组织标本，采取苏木素-伊红（HE）染色和弹力纤维（Masson）染色来观察肿瘤组织的大体形态及病理变化；收集术后第7天GNP@PNA栓塞组兔血样、心脏、肝脏、肾脏、脾脏、肺、脑以及部分肿瘤组织做体内分布及透视电镜检查，综合评价GNP@PNA栓塞性及自显影性。结果：GNP@PNA可经导管超选注入肿瘤靶区，在栓塞肿瘤血管及其营养动脉的同时亦可自显影；术前0天，NS、PVA、Lipiodol/Gelfoam及GNP@PNA各组间肿瘤体积差异无统计学意义（P＞0.05）；术后7天GNP@PNA组与NS、PVA、Lipiodol/Gelfoam相比肿瘤体积的差异均有统计学意义（术后7天P＜0.05）。GNP@PNA组与Lipiodol/Gelfoam组相比较而言，虽然都可显影，但是GNP@PNA组栓塞后肿瘤坏死范围更广。与NS、PVA组相比较，GNP@PNA组栓塞范围更广，肿瘤坏死率更高，亦可自显影。肝肾功能数据显示其对于兔只是一过性肝损伤，对于兔肾功能并无影响，提示其安全性高。结论：GNP@PNA具有良好的流动性、栓塞性、自显影性以及生物相容性，对肿瘤有明显的栓塞作用，可抑制肝癌的生长。收起

关键词 : 金纳米粒聚盐酸聚合物 N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸水分散体栓塞作用生物相容性

4. 心脏磁共振成像对重度扩张型心肌病患者预后评估的价值

[学位论文] 舒胜雷华中科技大学 2021年博士导师: 郑传胜共117页

摘要 : 本文从以下两部分进行阐述：一、心脏磁共振心肌应变及延迟强化对射血分数严重减低的扩张型心肌病患者的结局预测价值目的：重度扩张型心肌病患者的左心室射血分数(LVEF)显著减低，左室舒缩功能严重受损，面临终末期心衰以及恶性心律失常... 展开本文从以下两部分进行阐述：一、心脏磁共振心肌应变及延迟强化对射血分数严重减低的扩张型心肌病患者的结局预测价值目的：重度扩张型心肌病患者的左心室射血分数(LVEF)显著减低，左室舒缩功能严重受损，面临终末期心衰以及恶性心律失常等恶性心血管结局事件的风险较射血分数保留的扩张型心肌病患者更高，早期识别、甄选高风险个体并采取预防性治疗措施对于改善该人群的预后极为重要。LVEF对于心功能尚未出现显著改变的扩张型心肌病人群具有很好的结局预测价值，然而这一经典指标，在重度扩心人群中的风险分层价值极为有限。基于心脏磁共振成像(CMR)电影图像的心肌应变分析可以定量化地描述心肌运动特征。此外,延迟增强扫描序列中的延迟强化也是心肌纤维化的灵敏指标。因而，本研究拟探讨CMR中的心肌应变以及延迟强化对于左心室收缩功能严重受损的扩张型心肌病患者的结局预测价值。方法：回顾性收集本医疗中心因扩张型心肌病行CMR检查的患者并筛选LVEF＜35%的患者，对这些患者进行追踪随访并记录是否发生终点结局事件（全因死亡，心脏移植，植入型心律转复除颤器植入以及心衰再入院）。对这些患者的基线CMR图像进行分析并计算心肌应变、延迟强化相关参数。采用Cox风险比例回归模型分析心肌应变及心肌延迟强化参数与不良结局事件之间的相关性。结果：本项研究共纳入129例左室收缩功能严重受损（中位LVEF值为15.33%）的扩张型心肌病患者，其中84例为男性，45例为女性。他们的中位年龄是47岁。在518天的中位随访时间中，50例患者（38.8%）经历了终点事件，包括13例（26%）全因死亡，20例（40%）心脏移植，7例（14%）植入型心律转复除颤器植入以及10例（20%）心衰再入院。事件组与无事件组患者间的LVEF值无显著差异（15.49% vs.14.25%, p=0.125）。事件组与无事件组患者仅在全局周向应变（GCS）存在显著差异（[-4.65±2.52]% vs.[-5.88±2.83]%, p=0.013），而两组患者在全局纵向应变（GLS，[-3.58±2.88]% vs.[-2.88±2.79]%, p=0.176）及全局径向应变（GRS,[7.19±4.30]% vs.[7.36±8.75]%, p=0.879）无显著差别。尽管事件组患者的延迟强化体积分数明显高于无事件组（2.47% vs.1.71%, p=0.025），两组患者在有无延迟强化占比上并没有差异（79.5% vs.86.7%, p=0.458）。无论是在单因素还是多因素Cox风险比例回归分析中，GCS、延迟强化体积分数均与不良结局事件呈独立相关，并且，在包含了临床危险因子和延迟强化体积分数的多因素预测模型加入GCS后，显著提高了模型的预测能力（C指数从0.706上升至0.742; p＜0.05）。结论：LVEF显著减低的扩张型心肌病人群心肌应变绝对值显著减低并且普遍出现延迟强化表现，GCS与延迟强化体积分数与该人群的不良预后密切相关，GCS绝对值减低与延迟强化体积分数增高都预示着预后越差。二、心脏磁共振延迟增强纹理特征对射血分数严重减低的扩张型心肌病患者的结局预测价值目的：心肌纤维化是扩张型心肌病的重要病理组织学征象，在心脏磁共振(CMR)检查中表现为特征性的延迟钆强化(LGE)，此前诸多研究表明LGE有无与扩心病患者不良结局事件密切相关，对于不良结局的预测和风险分层具有重要价值。但是在中晚期重度扩张型心肌病患者中，不仅心功能严重减退，心肌纤维化改变也非常普遍，通过判断LGE有无及常规LGE分布模式对于该类人群的风险分层价值十分有限。然而，纹理分析技术可以对图像进行量化分析并提取肉眼所不能识别的细微特征，从而为疾病的诊断和治疗提供更加丰富的信息。因而，本研究拟回顾性收集射血分数严重减低的重度扩张型心肌病患者，并对他们CMR检查延迟增强扫描图像进行纹理分析，探究纹理特征信息对这一类患者不良结局预测的价值。方法：回顾性收集本医疗机构因扩张型心肌病行CMR检查的患者并筛选左心室射血分数(LVEF)＜35%的患者，对这些患者进行追踪随访并记录是否发生终点结局事件（全因死亡及心脏移植）。对这些患者的基线CMR延迟增强图像进行纹理分析并筛选纹理特征参数。采用Cox风险比例回归模型分析基于延迟增强图像的纹理特征与不良结局事件之间的相关性。结果：本项研究共纳入114例曾行CMR平扫及增强检查的心功能严重受损（中位LVEF值为14.0%）扩张型心肌病患者，其中77例为男性，37例为女性，他们的中位年龄是47.5岁。在504.5天的中位随访时间中，29名患者（25.4%）经历了终点事件，其中12例（41.4%）死亡，17例患者（58.6%）接受了心脏移植。事件组与无事件组患者间的LVEF值无显著差异（13.7% vs.14.9%, p=0.873）。两组患者在有无LGE占比（93.1% vs.80.0%, p=0.149）及LGE在室间隔或游离壁上分布的位置（p=0.203）均没有显著差异且与不良结局事件无显著关联。然而，经筛选后得到的基于灰度共生矩阵(GLCM)的3个纹理特征（GLCM_Contrast, GLCM_Difference Average及GLCM_Difference Entropy）均显示与终点事件密切相关(单因素Cox分析p值分别为0.007,0.011,及0.007)。并且，将每一项纹理特征添加到包含收缩压及LGE体积分数的多因素模型中，各项纹理特征依然显示出了对不良结局事件的独立预测价值。结论：在射血分数严重减低的扩张型心肌病患者中，基于CMR延迟增强图像反映LGE分布异质性的GLCM纹理特征(GLCM_Contrast, GLCM_Difference Average及GLCM_Difference Entropy)与不良结局事件密切相关，LGE分布异质性越高，患者面临恶性心血管事件的风险也越高。收起

关键词 : 扩张型心肌病预后评估磁共振成像射血分数

5. 多序列定量磁共振神经成像在多发性周围神经病中的应用研究

[学位论文] 粟小芸华中科技大学 2020年博士导师: 郑传胜共105页

摘要 : 第一部分多序列磁共振神经成像用于周围神经丛检查定量方法的建立目的：探讨多序列定量磁共振神经成像在臂丛和腰骶丛中应用的可行性和可重复性，测定臂丛(C5-C8神经根)和腰骶丛(L4-S1神经根)多参数的正常参考值，同时探讨各参数值在正常人左、... 展开第一部分多序列磁共振神经成像用于周围神经丛检查定量方法的建立目的：探讨多序列定量磁共振神经成像在臂丛和腰骶丛中应用的可行性和可重复性，测定臂丛(C5-C8神经根)和腰骶丛(L4-S1神经根)多参数的正常参考值，同时探讨各参数值在正常人左、右两侧和不同性别以及不同年龄组间的差异。方法：共纳入163名健康受试者(平均年龄38岁，年龄范围18-65岁)，完全随机分为臂丛组、腰骶丛组和弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)组。臂丛和腰骶丛组扫描序列包括冠状位涡轮反转恢复幅度序列，冠状位容积内插体部检查序列和三维可变翻转角快速自旋回波序列。DTI组包括DTI和质子加权成像序列。测量双侧臂丛(C5-C8)，腰骶丛(L4-S1)神经根的直径、对比强化比(contrast-enhanced ratios, CR)、神经-肌肉T2信号比(nerve-to-muscle T2 signal intensity ratios, nT2)、各向异性分数(fraction anisotropy, FA)和表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)以及纤维束追踪成像。年龄在18-40岁之间者为青年组，大于40岁者为中年组。统计学方法包括卡方列联表，Kruskal-WallisH检验，配对t检验，独立样本t检验，Wilcoxon符号秩检验和Mann-WhitneyU检验。相关性分析采用Pearson和Spearman相关。一致性分析采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient, ICC)评估。结果：臂丛组(n=54)，腰骶丛组(n=54)和DTI组(n=55)受试者的性别及年龄均无统计学差异(P>0.05)。神经根直径与BMI无统计学相关(P>0.05)。各参数的观察者间和观察者内一致性评估良好(ICC范围0.703-0.891)。各参数的左、右两侧均无统计学差异(P>0.05)。男性C7神经根和腰骶丛神经根直径大于女性(P<0.05)。中年组神经根的nT2值大于青年组(P<0.05)。腰骶丛神经根的CR值中年组大于青年组(P<0.05)。中年组S1神经根的直径小于青年组(P<0.05)。C8神经根的FA值与年龄呈弱负相关(r=-0.25,P=0.011)。神经根、神经节的FA值与ADC值间分别呈弱和中等程度的负相关。神经节FA值均小于相应节段神经根(P<0.05)，而ADC值均大于神经根(P<0.05)。结论：多序列定量磁共振神经成像是可行且可重复的，并且获得了臂丛、腰骶丛神经根多参数的正常参考值。正常神经根参考值两侧虽无明显差异，但各参数在不同性别和年龄间存在一定差异性。第二部分磁共振神经成像评价慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病的异常分布和影像特征研究目的：采用磁共振神经成像评估慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)在外周神经中的异常受累分布和磁共振影像特征。材料和法：共纳入31例CIDP患者和30例健康志愿者者。使用3.0T磁共振扫描仪行增强后的三维可变翻转角快速自旋回波(three-dimensional, sampling perfection with application-optimized contrasts using different flip angle evolution, 3-D SPACE)序列获取臂丛和腰骶丛的磁共振神经成像。采用快速自旋回波序列行马尾神经T1、T2加权平扫和T1加权增强成像。由两位经验丰富的放射神经医师评估外周神经肥大的类型(I型：均匀弥漫性肥大；II型：多灶性梭形肥大)、分布和马尾神经异常表现。测量臂丛(双侧C5-C8神经根)和腰骶丛(双侧L4-S1神经根、坐骨和股神经)直径。非正态分布数据表示为中位数(M)和四分位数(Q1，Q3)。统计学方法包括卡方检验，Mann-WhitneyU检验，组内相关系数(intraclass correlation coefficient, ICC)和受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)分析。结果：在CIDP中，19/31例(61.3％)臂丛神经和25/31例(80.6％)腰骶丛神经异常肥大并伴有T2信号增高。对照组外周神经未见异常影像表现。其中，I型肥大：臂丛17例(54.8％)，腰骶丛21例(67.7％)；II型肥大：臂丛2例(6.5%)，腰骶丛4例(12.9％)。在CIDP患者中发现11例(35.5%)双侧迷走神经，12例(38.7%)颅外三叉神经分支和10例(32.3%)肋间神经呈弥漫均匀性或多灶性梭形肥大。3例(9.7%)CIDP患者可见马尾神经增粗，13例(41.9%)马尾神经强化。CIDP组的臂丛(C5-C8神经根)、腰骶丛(L4-S1神经根和坐骨、股神经)的直径大于对照组(P<0.001)。ROC分析示L5神经根具有最佳的诊断效能，其截止值、灵敏度、特异度和曲线下面积分别为7.06mm，86.4%，97.4%和0.964。CIDP组和对照组的臂丛、腰骶丛神经的观察者间和观察者内的一致性良好(ICC范围为0.83-0.91)。结论：增强后SPACE序列磁共振神经成像有助于评估CIDP异常的外周神经影像特征和分布受累范围，是值得推荐的有价值的诊断方法。腰骶丛神经成像较其它区域对CIDP的诊断更为敏感，可作为对CIDP推荐的成像部位。第三部分多序列定量磁共振神经成像在慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病中的鉴别诊断研究目的：探讨多序列磁共振神经成像在慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)中臂丛和腰骶丛多参数定量评估的鉴别诊断价值。材料与方法：共纳入37例CIDP患者和37例年龄相匹配的对照组患者。对臂丛和腰骶丛神经行多序列的磁共振神经成像(magnetic resonance neurography, MRN)检查，包括涡轮反转恢复幅度序列，容积内插体部检查序列,三维可变翻转角快速自旋回波(three-dimensional, sampling perfection with application-optimized contrasts using different flip angle evolution, 3D SPACE)序列和弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)序列。测量臂丛(C5-C8神经根)和腰骶丛(L4-S1神经根)双侧神经根直径，神经-肌肉T2信号强度比(nerve-to-muscle T2 signal intensity ratio, nT2)，强化比(contrast-enhanced ratio, CR)，各向异性分数(fractional anisotropy, FA)和表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)。采用30度翻转角和FA阈值为0.1进行弥散张量纤维束追踪成像(diffusion tensor tractography, DTT)。统计学分析包括wilcoxon符号秩检验，受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)，组内相关系数(intraclass correlation coefficient, ICC)和Spearman等级相关。结果：共纳入74例患者(共148个神经丛，1036根神经)。CIDP组和患者对照组的临床资料无统计学差异(P>0.05)。CIDP患者的双侧C5-C8，L4-S1神经根、坐骨神经和股神经直径均显著大于患者对照组(P<0.001)。CIDP组臂丛、腰骶丛神经根的CR，nT2和ADC值均显著高于患者对照组，而CIDP组的FA值较对照组显著减低(P<0.001)。ROC分析显示在单指数模型中腰骶丛神经根的FA值具有最佳诊断效能，曲线下面积为0.807，相应灵敏度为94.1%、特异度为53.5%，cut-off值为0.355。在双指数联合诊断模型中，腰骶丛神经根的FA值联合CR值显示出最高的诊断效能，曲线下面积为0.892，相应的灵敏度为83.8%，特异度为80.9%。在CIDP和对照组中，神经根FA值与ADC值存在中等程度的负相关关系(|r’s|值范围0.403-0.477，P<0.01)。神经根CR值与FA和nT2值存在轻度相关(|r’s|值范围0.179-0.252，P<0.01)，而与其余参数无显著相关。在CIDP组中，神经根nT2与ADC值呈中等程度的正相关(r’s=0.495，P<0.01)，而在对照组中呈轻度相关(r’s=0.284，P<0.01)。余FA值、直径、nT2和ADC值间存在轻度相关关系(|r’s|值范围0.216-0.390，P<0.01)。各参数值存在较好的观察者间和观察者内的一致性表现(ICC范围：0.754-0.892)。结论：多序列磁共振神经成像能多参数定量臂丛和腰骶丛神经根，对CIDP与其他多发性神经病有较高的鉴别诊断价值。3DSPACE序列结合DTI和对比增强技术可作为脱髓鞘多发性神经病的联合推荐方案。第四部分多发性周围神经病的神经电生理、临床及与定量磁共振神经成像的相关性研究目的：探讨多发性周围神经病患者的神经电生理特点，以及慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)患者的临床资料、电生理参数与定量磁共振神经成像的相关性。材料和方法：共纳入多发性周围神经病患者102例，其中CIDP组41例，遗传性运动感觉性神经病(hereditary motor and sensory neuropathies, HMSN)组30例，格林巴利综合征(Guillain-Barre syndrome, GBS)组31例。对所有患者的正中、尺、腓总和胫神经行神经电生理检查。A组为所检神经均能引出反应波形，B组为一条及以上无法引出反应波形。采用炎性Rasch-built整体残疾量表(Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale, I-RODS)、CIDP疾病活动状态分级(CIDP disease activity status，CADS)以及英国医学研究理事会(the UK Medical Research Council，MRC)六级肌力评定法评估疾病活动性以及严重程度。对CIDP患者行臂丛和腰骶丛磁共振神经成像检查。测量双侧神经根直径，神经-肌肉T2信号强度比(nerve-to-muscle T2 signal intensity ratio, nT2)，强化比(contrast-enhanced ratio, CR)，各向异性分数(fractional anisotropy, FA)和表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)。后取神经丛同侧神经根各参数值的平均值。统计学方法包括卡方列联表、Kruskal-WallisH和Mann-WhitneyU检验、Pearson和Spearman相关。双尾P<0.05被认为具有统计学意义。结果：神经电生理共测定492条四肢运动神经，505条感觉神经。CIDP下肢神经的未引出率较上肢更高(P<0.001)，感觉神经的未引出率较运动神经更高(P<0.05)。B组运动传导速度(motor conduction vel 收起

关键词 : 多发性周围神经病磁共振神经成像弥散张量成像神经电生理

6. 缺氧复制型溶瘤腺病毒联合经导管动脉栓塞治疗肝细胞癌的机理探究和疗效评估

[学位论文] 张鸿森华中科技大学 2019年博士导师: 郑传胜共103页

摘要 : 实验目的：经导管行血管化疗栓塞或者经导管行血管栓塞已经成为不可切除性肝细胞癌关键的治疗方法。尽管栓塞造成的缺氧可以导致绝大多数肿瘤细胞的坏死和凋亡，但是仍有少数肿瘤细胞会产生化疗抵抗或者缺氧抵抗。缺氧产生的缺氧诱导因子（HIF-1α）可... 展开实验目的：经导管行血管化疗栓塞或者经导管行血管栓塞已经成为不可切除性肝细胞癌关键的治疗方法。尽管栓塞造成的缺氧可以导致绝大多数肿瘤细胞的坏死和凋亡，但是仍有少数肿瘤细胞会产生化疗抵抗或者缺氧抵抗。缺氧产生的缺氧诱导因子（HIF-1α）可以赋予残存的肿瘤细胞侵袭和转移的能力。因此，我们合成了一种缺氧复制型溶瘤腺病毒（HYAD）以期进一步杀灭表达缺氧诱导因子的残存肿瘤细胞。材料和方法：在本研究中我们在体外条件下探寻肝肿瘤细胞受缺氧复制型溶瘤腺病毒转染后在缺氧和常氧条件下的蛋白质表达、增殖、凋亡和坏死。也通过建立VX2瘤兔肝癌模型，在DSA引导下经导管行肝动脉栓塞配合缺氧复制型溶瘤腺病毒灌注以检测其抑制肿瘤的效果。通过组织病理学检查和增强CT扫描对这种治疗方式抑制肿瘤的生长和侵袭进行评估。实验结果：体外实验证实，缺氧复制型溶瘤腺病毒的表达和复制完全遵从缺氧诱导因子（HIF-1α）或者缺氧环境。同野生型腺病毒5型相比，在缺氧条件下缺氧复制型溶瘤腺病毒（HYAD）的表达复制更多，这也是HYAD杀伤经导管肝动脉栓塞后残存的肿瘤细胞的主要原理。在VX2瘤兔肝癌模型的体外实验中，与对照组HYAD经肝动脉单纯灌注、野生型腺病毒灌注配合聚乙烯醇颗粒（PVA）的栓塞、野生型腺病毒经肝动脉单纯灌注相比，HYAD灌注配合聚乙烯醇颗粒（PVA）的栓塞可以使目的基因其达到最大的表达量和最长的表达持续时间。因为腺病毒的表达蛋白E1A具有促进肿瘤细胞凋亡坏死并抑制侵袭转移的作用，所以与对照组相比，HYAD灌注配合聚乙烯醇颗粒的栓塞可以高效地抑制肿瘤的生长和转移。结论：缺氧复制型溶瘤腺病毒可以克服介入栓塞后肿瘤的缺氧微环境，并特异性地靶向存活的肿瘤细胞。缺氧复制型溶瘤腺病毒灌注配合聚乙烯醇颗粒的栓塞它们可以相互配合，可以最大程度地发挥抗肿瘤作用。收起

关键词 : 肝细胞癌缺氧复制型溶瘤腺病毒经导管动脉栓塞疗效评估

7. 肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗巴塞罗那A或B期肝癌的临床分析

[学位论文] 任衍乔华中科技大学 2019年硕士导师: 郑传胜共70页

摘要 : 目的: 评估经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)联合射频消融术(radiofrequency ablation, RFA)对巴塞罗那(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)A期或B期原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者的治... 展开目的: 评估经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)联合射频消融术(radiofrequency ablation, RFA)对巴塞罗那(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)A期或B期原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者的治疗效果和安全性,并且探讨适合联合治疗的肿瘤直径大小,从而评估哪些患者能够从中获益. 方法: 回顾性分析我科2009年9月至2018年9月采用TACE联合RFA或单纯TACE治疗的BCLC A或B期的共2447例HCC患者的临床资料,其中399例符合条件的患者纳入我们的研究.其中TACE联合RFA组有128例患者,单纯TACE组有271例患者.TACE联合RFA组与单纯TACE组患者的年龄,性别,血清白蛋白水平,血清甲胎蛋白水平(serumalpha-fetoprotein, AFP),肝病类型,血清总胆红素水平,肿瘤个数,Child-Pugh评分,美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分及TACE次数均无统计学差异,但两组患者的平均肿瘤直径,肿瘤直径范围及BCLC分期均有统计学差异(P<0.05).治疗后观察比较两组患者的总生存期(overall survival, OS),无进展生存期(progression-free survival, PFS),肿瘤的治疗应答反应和并发症等方面的差异. 结果: TACE联合RFA组患者1,3,5,8年的生存率分别为90.6%,76.6%,68.0%, 68.0%,而单纯TACE组患者的生存率分别为64.5%,15.1%,10.8%,10.8%,两组之间具有显著的统计学差异(P<0.001).TACE联合RFA组患者1,3,5, 8年的无进展生存率分别为83.6%,70.3%,68.0%,68.0%,明显高于单纯TACE组患者的无进展生存率(37.5%,28.7%,27.9%,27.9%,P<0.001).TACE联合RFA组患者的客观缓解率和疾病控制率分别为85.9%,91.4%,单纯TACE组患者的客观缓解率和疾病控制率则为44.7%,72.0%,两组之间统计学差异显著(P<0.001).RFA治疗没有增加肝癌患者的死亡风险,肝脏包膜下血肿和胆管损伤也都通过对症治疗得到好转.通过单因素与多因素分析,结果显示血清AFP水平和治疗方法(TACE联合RFA)是OS的独立预后因素,而血清白蛋白,乙肝和治疗方法(TACE联合RFA)是PFS重要的独立预后因素.按照肿瘤直径将患者分为四个亚组(<3cm,3-5cm,5-10cm,>10cm).亚组分析结果显示,对于3-5cm组的患者,TACE联合RFA治疗与单纯TACE治疗的1年生存率无统计学差异(P=0.05),而接受联合治疗的患者的3,5,8年生存率均明显优于接受单纯TACE治疗的患者的3,5,8年生存率.采用TACE联合RFA治疗的其余三个亚组患者的1,3,5,8年生存率均高于采用单纯TACE治疗的患者的生存率.四个亚组患者的1,3,5,8年无进展生存率统计结果显示,TACE联合RFA组优于单纯TACE组.死亡风险曲线和决策树模型结果表明,单纯TACE组患者死亡风险明显高于TACE联合RFA组.此外,随着BCLC A或B期HCC患者肿瘤直径的增大,TACE联合RFA治疗的优势愈加凸显. 结论: TACE联合RFA能够显著提高BCLC A或B期HCC患者的OS,延长患者的PFS,同时较为安全.此外,对于不同肿瘤直径大小的BCLC A或B期HCC患者,TACE联合RFA治疗均能使其获益,并且肿瘤直径越大,获益程度越高. 收起

关键词 : 原发性肝癌肝动脉化疗栓塞射频消融临床疗效

8. SAHA联合PD-L1单抗治疗射频消融后残存肿瘤的疗效及机制研究

[学位论文] 张卫华华中科技大学 2022年硕士导师: 郑传胜共66页

摘要 : 目的：本研究通过在体外和体内对肝癌细胞进行不完全消融，探索伏立诺他（SAHA）联合PD-L1单抗对射频消融后残存肿瘤的疗效及机制；方法：将肝癌细胞株LM3分为4组：对照组（C0）、对照+2μmol/LSAHA组（C2）、不完全消融组（I0）、不完全消融+2... 展开

关键词 : 肝细胞癌射频消融免疫检查点抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂

9. HCPT脂质体经导管动脉内注射的药代动力学实验研究

[学位论文] 孙彪华中科技大学 2012年硕士导师: 郑传胜共65页

摘要 : 目的:①建立以高效液相色谱(HPLC)-荧光检测法测定日本大白兔血浆及肝脏组织中羟基喜树碱(HCPT)浓度的方法。 ②对比研究经静脉注射HCPT溶液或HCPT脂质体后日本大白兔血浆中药物浓度随时间变化的趋势及药代动力学参数。 ③采用不同介入方法... 展开目的:①建立以高效液相色谱(HPLC)-荧光检测法测定日本大白兔血浆及肝脏组织中羟基喜树碱(HCPT)浓度的方法。 ②对比研究经静脉注射HCPT溶液或HCPT脂质体后日本大白兔血浆中药物浓度随时间变化的趋势及药代动力学参数。 ③采用不同介入方法经导管兔肝动脉内引入HCPT溶液或HCPT脂质体,比较在兔VX2肝癌模型肿瘤中心及周边组织中的药物浓度及药物持续时间,从而针对肝癌的治疗优选一种经导管动脉给药的方法。方法:①采用HPLC-荧光检测法,检测器激发波长为360nm,发射波长为580nm,色谱柱为WatersSymmetryC18柱(5μm,3.9×150mm),预柱为ShimadzuWondasilC18柱(5μm,4.0×10mm),流动相为乙腈:0.15mM醋酸铵(PH6.5)缓冲液(30:70,v/v),流速为1ml/min,采用内标法测定血浆及组织中的药物浓度。 ②取6只日本大白兔,以有效药物浓度为1mg/kg经耳缘静脉分别注射HPCT溶液或HCPT脂质体,分别于给药后2,5,10,15,30,45,60,90,120,180,240分钟各取血并检测血药浓度,采用3P87药代动力学计算程序进行房室模型拟合,比较静脉注射两种药物剂型在日本大白兔血浆中药物浓度随时间变化的趋势及相关药代动力学参数。 ③建立兔VX2肝癌动物模型,MRI扫描检查肿瘤种植情况及生长状况,将60只荷瘤兔随机分成4组,采用4种不同的介入方法经导管肝动脉内引入HCPT溶液或HCPT脂质体,A组:HCPT脂质体与碘油混悬后经导管动脉灌注+聚乙烯醇(PVA)经导管动脉栓塞;B组:HCPT脂质体经导管动脉灌注+聚乙烯醇(PVA)经导管动脉栓塞;C组:HCPT溶液与碘油混悬后经导管动脉灌注+聚乙烯醇(PVA)经导管动脉栓塞;D组:HCPT溶液经导管动脉灌注+聚乙烯醇(PVA)。于给药后6小时、1天、3天、6天、10天处死实验兔并检测肝脏肿瘤中心及周边组织中HCPT的浓度。结果:(1)日本大白兔血浆及肝脏组织中HCPT峰与内标喜树碱(CPT)峰分离良好,内源性物质不干扰样品峰,HCPT保留时间为2.4min,内标物(CPT)保留时间为4.8min。兔血浆及肝脏组织中HCPT在浓度0.2-20μg/ml及1-200ng/ml范围内呈线性关系,相关系数R2均大于0.999。血浆中HCPT的提取回收率为94.68%-103.60%,日间与日内变异均小于10%,肝脏组织中HCPT的提取回收率为96.68%-117.00%,日间与日内变异均小于10%,最低检测浓度为0.5ng/ml。 (2)注射HCPT溶液及HCPT脂质体符合权重为1/C/C的三室模型。HCPT溶液静脉注射后在实验兔体内代谢速度快,其分布半衰期t1/2α为9.1348min,消除半衰期t1/2β为25.2492min,而HCPT脂质体的分布半衰期t1/2α为18.7772min,消除半衰期t1/2β为136.248min,明显高于HCPT溶液组,HCPT脂质体AUC大于HCPT溶液AUC,HCPT脂质体CL低于HCPT溶液CL,HCPT脂质体Vc小于HCPT溶液Vc。 (3)在介入处理后肿瘤组织中心及周边组织中HCPT的浓度随着时间逐渐减少。组间同一时间点同一部位的HCPT浓度比较:介入处理6小时后取出的标本中,肿瘤中心及周边组织中HCPT浓度均为A组>C组>D组、B组>C组>D组(P<0.05),A组与B组组间无统计学差异;1天后取出的标本中,D组肿瘤中心及周边组织中HCPT的浓度低于最低检测限无法测得,肿瘤中心及周边组织的HCPT浓度均为A组>C组、B组>C组(P<0.05),A组与B组组间无统计学差异;3天后取出的标本中,D组肿瘤中心及周边组织中的HCPT浓度低于最低检测限无法测得,肿瘤中心及周边组织中的HCPT浓度均为A组>B组>C组(P<0.05);7天后取出的标本中,C组和D组肿瘤中心及周边组织中的HCPT浓度低于最低检测限无法测得,肿瘤中心及周边组织中的HCPT浓度均为A组>B组(P<0.05);10天后取出的所有标本中HCPT浓度均低于最低检测限无法测得。组内同一时间点不同部位的HCPT浓度比较:介入处理6小时后取出的标本中,4个组的肿瘤中心的HCPT浓度均高于肿瘤周边组织,其中B组和D组有统计学差异,A组和C组无统计学差异;1天后取出的标本中,比较A、B、C三个组均为肿瘤周边组织的HCPT浓度高于肿瘤中心,均无显著性差异;3天后取出的标本中,比较A、B、C三个组,结果均显示肿瘤周边组织的HCPT浓度均高于肿瘤中心,均无显著性差异;7天后取出的标本中,比较A、B两个组,肿瘤周边组织的HCPT浓度均高于肿瘤中心,也均无显著性差异。结论:(1)本实验所采用的高效液相色谱-荧光检测法可以用于日本大白兔血浆及肝脏中羟基喜树碱药物含量的检测,检验结果可靠。 (2)HCPT脂质体较HCPT溶液无论是在兔血浆中还是在肝脏肿瘤中心及周边组织中都有更强的缓释作用,能够维持更长时间。 (3)在经导管动脉内化疗栓塞时,HCPT脂质体与碘油混悬后经导管动脉灌注+聚乙烯醇(PVA)经导管动脉栓塞能更好的维持药物浓度。收起

关键词 : HCPT脂质体经导管动脉内注射药代动力学实验 HPLC-荧光检测法

10. 血小板与淋巴细胞比值对介入治疗进展期肝癌的疗效预测价值

[学位论文] 柯尊乾华中科技大学 2020年硕士导师: 郑传胜共57页

摘要 : 目的：探讨进展期肝癌患者接受经动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)联合阿帕替尼治疗前血小板与淋巴细胞之比(platelet to lymphocyte, PLR)对治疗后的疗效影响。方法：回顾性收集我院2014年1月至20... 展开

关键词 : 原发性肝癌分子靶向药物经导管动脉化疗栓塞术生物标志