中国科学技术信息研究所--国家工程技术数字图书馆

[学位论文] 邓若兰西南医科大学 2018年硕士导师: 钟志容共92页

摘要 : 目的：将甲基强的松龙（MP）包载于人血清白蛋白纳米粒（HSA）中，用多肽 NEP1-40修饰纳米粒表面，制备具有靶向性的新型给药系统NEP1-40-MP-NPs，克服MP难溶性的缺点，延长药物半衰期，增强药物的靶向性，降低毒副作用，提高患者的依从性，并初步考察... 展开目的：将甲基强的松龙（MP）包载于人血清白蛋白纳米粒（HSA）中，用多肽 NEP1-40修饰纳米粒表面，制备具有靶向性的新型给药系统NEP1-40-MP-NPs，克服MP难溶性的缺点，延长药物半衰期，增强药物的靶向性，降低毒副作用，提高患者的依从性，并初步考察NEP1-40-MP-NPs 对大鼠血旺氏细胞 RSC-96 毒性作用；拟考察NEP1-40-MP-NPs 能否提高脊髓损伤后的治疗效果。方法：本研究以PEG400与MP制备成PEG-MP复合物，通过PEG-MP的形式将MP载于Blank NPs中，制备MP-NPs，再通过双功能交联剂NHS-PEG5000-MAL 将 NEP1-40 连接到纳米粒表面，制得NEP1-40-MP-NPs。其次，考察MP-NPs的形态、包封率、粒径。通过荧光检测、HPLC、红外扫描鉴定NEP1-40-MP-NPs的制备成功以及考察NEP1-40-MP-NPs在pH 7.4的PBS缓冲液中的释药行为。随后，通过细胞形态观察、MTT法、溶血实验研究对NEP1-40-MP-NPs体外毒性进行考察，并采用激光共聚焦研究 NEP1-40-MP-NPs 体外细胞摄取和定位。最后，构建SD大鼠脊髓损伤模型，对NEP1-40-MP-NPs体内药效学进行评价。结果：实验结果表明：制得的MP-NPs呈球形，平均粒径为107.76±1.68 nm，符合正态分布，包封率和载药量为84.06%± 3.48%。NEP1-40-MP-NPs在pH 7.4的PBS中没有明显的突释显现， 96 h累积释药59.047±4.084%，显示了较好的缓释及长效作用。在相同给药浓度和时间条件下， MP-NPs 组和 NEP1-40-MP-NPs 组对RSC-96细胞毒性明显减小；MP-NPs 组和 NEP1-40-MP-NPs虽然有一定的溶血性，但小于5%。NEP1-40-MP-NPs在RSC-96细胞的细胞质中的红色和绿色荧光强度均远强于 HUVEC 细胞，具有显著性差异（P < 0.05）。体内药效学实验表明，NEP1-40-MP-NPs减轻了自由基对机体的攻击和机体的炎症程度，增强了内源性氧自由基清除系统的功能，减少了骨密度的丢失，加快了损伤后的修复进程，提高了BBB得分。结论：本研究成功构建了靶向给药系统NEP1-40-MP-NPs，其能够在体外特异性靶向至表达Nogo蛋白的RSC-96细胞且对脊髓损伤后治疗具有较好的疗效。收起

关键词 : 脊髓损伤纳米粒递药系统释药行为

2. 利福喷丁/聚乳酸-羟基乙酸纳米粒的制备及体外释药特性研究

[学位论文] 向海滨新疆医科大学 2020年硕士导师: 宋兴华共42页

摘要 : 目的：为有效解决传统药物全身给药的局限性，研制一种新型抗结核纳米递药系统并对其处方及制备工艺进行优化，初步探索了纳米粒体外释放药物行为。方法：以利福喷丁（Rifapentine,RPT）为药物模型，聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glyc... 展开

关键词 : 抗结核药物纳米递药系统释药特性

3. 基于调控铜代谢纳米递药系统的构建及其用于肺癌脑转移的治疗研究

[学位论文] 张婧哲山东大学 2022年硕士导师: 张彩；姜新义共83页

摘要 : 目的：小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是一种神经内分泌肿瘤，在所有肺癌类型中占比约15％。早期症状不明显、倍增速度快、高侵袭性是小细胞肺癌的主要特点。大约60％的患者在初次诊断时己出现远处转移，其中脑部是小细胞肺癌患者常... 展开目的：小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是一种神经内分泌肿瘤，在所有肺癌类型中占比约15％。早期症状不明显、倍增速度快、高侵袭性是小细胞肺癌的主要特点。大约60％的患者在初次诊断时己出现远处转移，其中脑部是小细胞肺癌患者常见的转移部位。脑部放疗能有效降低小细胞肺癌脑转移的发生率，但对于治疗脑转移作用十分有限。化疗治疗小细胞肺癌的主要手段，但由于血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的存在，限制了药物进入脑转移病灶部位发挥药效。因此，亟需开发能高效跨越BBB，并特异性靶向病灶部位肿瘤细胞的药物递送系统。铜(copper，Cu)不仅是人体必需的微量金属元素，也是多种酶的辅助因子，参与多种生理和病理过程。体内铜的含量依赖于一个复杂网络进行调控。当细胞内铜浓度升高时，位于反式高尔基体网络(trans-golgi network，TGN)的铜转运蛋白ATP7a和ATP7b定位到质膜，促进铜的外排。同时ATP7a为体内多种铜依赖性代谢酶提供酶促反应所需的铜离子，其功能的丧失会导致细胞内铜含量的升高，氧化还原稳态失衡，进而影响铜依赖酶活性和线粒体功能。赖氨酸氧化酶(lysyl oxidase，LOX)作为铜依赖性单胺氧化酶，参与多种癌症转移。有研究表明ATP7a沉默可以抑制LOX活性，启动一系列级联反应，进而抑制肿瘤细胞转移和生长。因此ATP7a可以作为潜在治疗靶点。基于以上背景，设计合成了一种肿瘤微环境响应型铜基纳米材料，利用其装载靶向沉默ATP7a的siRNA(small interference RNA，siRNA)，并进一步将上述体系包封于脑靶向肽修饰的干细胞膜中，构建了TP-M-Cu-MOF/siATP7a纳米药物递送系统用于治疗肺癌脑转移。该递药体系在干细胞膜和TP0751多肽的双重作用下，实现跨越血脑屏障并靶向至脑部肿瘤区域，在肿瘤微环境作用下释放siATP7a，一方面它可以抑制LOX活性，抑制肿瘤转移，另一方面可以抑制铜离子外排，增加胞内铜的蓄积。此外，体系释放的铜离子通过类芬顿反应产生具有细胞毒性的羟基自由基，诱导增强氧化应激，实现协同起效抗肿瘤效果。因此，该研究为开发多功能纳米系统提供了新策略，为小细胞肺癌脑转移靶向治疗提供了新思路。方法： 1.以人源小细胞肺癌细胞系H69细胞为主要研究模型，合成靶向人源ATP7a的siRNA序列，通过Western Blot检测siRNA-ATP7a对ATP7a的沉默效果。 2.合成制备TP-M-Cu-MOF/siATP7a过程:第一步，通过一步水热法合成Cu-MOF，利用其多孔特性负载siATP7a，获得Cu-MOF/siATP7a并进行红外光谱的表征;第二步，通过物理共挤出法将修饰了TP0751靶向肽的干细胞细胞膜包被于Cu-MOF/siATP7a表面，获得TP-M-Cu-MOF/siATP7a，观察其形貌并进行粒径和电位的表征。 3.通过流式细胞术和激光共聚焦显微镜考察H69细胞对各组载基因纳米粒的摄取效率，以及纳米粒在细胞的定位。 4.通过q-PCR和Western Blot实验考察各组载基因纳米粒对H69细胞中ATP7a表达的沉默效果。通过电感耦合等离子质谱考察靶向沉默ATP7a对细胞铜离子含量影响。 5.利用电子自旋共振波谱仪考察Cu-MOF的体外ROS生成能力。通过流式细胞术和激光共聚焦显微镜考察TP-M-Cu-MOF/siATP7a在H69细胞中的ROS产生能力。 6.通过CCK8检测TP-M-Cu-MOF/siATP7a对H69细胞增殖能力的影响。 7.通过Annexin V/PI双染色法考察TP-M-Cu-MOF/siATP7a对H69细胞凋亡率的影响，同时通过Westem Blot实验检测Bax、Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1和cleavedcaspase3等凋亡相关分子的表达。 8.通过激光共聚焦显微镜考察TP-M-Cu-MOF/siATP7a对H69细胞线粒体膜电位影响。通过Western blot实验考察细胞色素C在亚细胞器中的定位， 9.通过Transwell实考察TP-M-Cu-MOF/siATP7a对H69细胞迁移能力的影响;通过Western Blot实验检测H69细胞中FAK和Src磷酸化水平、LOX和EMT相关标志物的表达情况。 10.通过q-PCR实验检测靶向沉默ATP7a对铜代谢通路相关基因的表达影响。 11.通过小动物活体成像技术考察TP-M-Cu-MOF/siATP7a的体内靶向性。建立小细胞肺癌脑转移小鼠模型，尾静脉注射纳米粒，观察不同给药治疗之后小鼠肿瘤生长情况。通过TUNEL法检测小鼠肿瘤组织细胞的凋亡情况。结果： 1.与对照组和其他处理组相比，siATP7a-2对H69细胞中ATP7a蛋白沉默效果最佳，选用这条序列用于后续实验。 2.成功构建了TP-M-Cu-MOF/siATP7a。TEM结果显示纳米粒为球形。 3.TP-M-Cu-MOF/siATP7a可高效递送siRNA到H69细胞并实现溶酶体逃逸。 4.TP-M-Cu-MOF/siATP7a能有效沉默H69细胞中ATP7a的表达。单独沉默ATP7a或单独使用TP-M-Cu-MOF处理可以增加细胞内铜离子含量，TP-M-Cu-MOF/siATP7a处理后含量升高更为显著。 5.Cu-MOF可以高效产生羟基自由基。TP-M-Cu-MOF/siATP7a消耗肿瘤细胞内高含量的GSH，通过类芬顿反应生成ROS。 6.TP-M-Cu-MOF/SiATP7a对正常细胞HBE没有显著毒性，但其抑制H69细胞增殖能力相较于单独使用siATP7a或Cu-MOF效果更强，。 7.TP-M-Cu-MOF/siATP7a诱导肿瘤细胞凋亡，凋亡相关分子Bcl-2、Bcl-xl和Mcl-1的表达明显下调，Bax和cleaved caspase3表达上调。 8.TP-M-Cu-MOF/SiATP7a诱导H69细胞线粒体损伤，进而导致线粒体膜电位下降，释放细胞色素C进入胞质。 9.TP-M-Cu-MOF/SiATP7a抑制H69细胞LOX活性、FAK和Src磷酸化，上调E-cadherin蛋白表达和下调Snail蛋白表达。 10.沉默ATP7a可以下调细胞中SOD、CTR1和COX等基因的表达水平。 11.成功建立小细胞肺癌脑转移小鼠模型，TP-M-Cu-MOF/SiATP7a具有较好的脑靶向性，能够有效抑制肿瘤生长，诱导肿瘤组织发生凋亡。结论： 1.成功制备了一种仿生纳米递药体系TP-M-Cu-MOF/siATP7a，其可以被肿瘤细胞高效摄取，实现有效的基因沉默效果。 2.TP-M-Cu-MOF/siATP7a可以产生高细胞毒性的ROS，抑制小细胞肺癌细胞增殖，以及诱导肿瘤细胞凋亡。 3.TP-M-Cu-MOF/siATP7a通过沉默ATP7a不仅能降低LOX活性，进而抑制肿瘤细胞EMT过程，最终抑制肿瘤细胞转移，还可以影响铜代谢通路相关基因表达水平。 4.TP-M-Cu-MOF/siATP7a具有脑靶向性并有效抑制肿瘤生长，为肺癌脑转移的治疗提供新策略。收起

关键词 : 肺癌脑转移纳米递药系统铜代谢调控

4. 基于糖配体靶向纳米前药的制备及抗肿瘤初步研究

[学位论文] 李文华哈尔滨商业大学 2022年硕士导师: 彭海生共89页

摘要 : 传统化疗药物由于缺乏肿瘤细胞特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会对正常细胞造成损伤，往往易导致严重的毒副反应。此外，许多化疗药物存在水溶性差造成生物利用度低，进而限制其临床应用。虽然纳米治疗递送系统能改善目前所用化疗药物的安全性并提高... 展开传统化疗药物由于缺乏肿瘤细胞特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会对正常细胞造成损伤，往往易导致严重的毒副反应。此外，许多化疗药物存在水溶性差造成生物利用度低，进而限制其临床应用。虽然纳米治疗递送系统能改善目前所用化疗药物的安全性并提高治疗效果，但其仍然存在一些缺陷，如载药量低(一般不足10％)、稳定性差、降解和新陈代谢过程中载体的蓄积将对正常组织和细胞，尤其是肝脏和肾脏造成极大的损害。因此，对化疗药物或者纳米载体进行修饰，使化疗药物或载体具有主动肿瘤靶向性和低毒性，将是提高抗肿瘤活性的有效策略。糖配体的修饰不仅可以大大提高药物的水溶性和纳米载体的亲水性，而且可以通过葡萄糖转运体(GLUT)、糖苷酶等实现肿瘤细胞靶向性。本文通过对抗肿瘤药物进行糖配体修饰，开发出了基于糖配体的小分子自组装靶向纳米超分子前药喜树碱-糖配体(CPT-GL)和麦芽二糖-PEG-偶氮苯(Malt-PEG-Abz)纳米胶束递药系统用于肿瘤的治疗。具体内容如下: 第二章设计开发了谷胱甘肽(GSH)敏感的CPT-GL自组装小分子纳米前药，将结构相近、分子量不同的葡萄糖、麦芽二糖、麦芽三糖通过二硫键与化疗药物喜树碱相连，得到CPT-SS-葡萄糖(CPT-SS-Glucose)、CPT-SS-麦芽二糖(CPT-SS-Maltose)、CPT-SS-麦芽三糖(CPT-SS-Maltotriose)，不仅极大增加了喜树碱溶解度，而且具有主动靶向、GSH响应等特性。CPT-GL合成步骤少，收率高，液质、核磁、高效液相证明合成中间体和终产物的结构和纯度。GSH敏感实验证明了CPT-GL能够响应肿瘤微环境中高表达的GSH，二硫键断裂，释放高毒的CPT。溶解度实验证实CPT-SS-maltose溶解度最佳，且优于市售伊立替康(IR)，计算得到CPT-GL载药量分别为41.3％、34.6％、29.8％。粒径、Zeta电位、透射电镜、临界胶束浓度(CMC)实验证明CPT-GL经两次自组装形成丝线状超分子聚合物。细胞实验中，CPT-GL的细胞摄取明显高于CPT和IR，细胞毒性低于CPT。由于CPT具有很强的紫外吸收和荧光强度，可以被流式细胞仪、共聚焦显微镜检测，因此细胞实验非常方便，无需包染任何染料。小动物活体成像实验证明CPT-GL可以通过血脑屏障，增加药物在脑部的富集，实现脑靶向给药，应用于脑部相关肿瘤的治疗。第三章在第二章的研究基础上，合成了麦芽二糖修饰的纳米胶束载体材料Malt-PEG-Abz，包裹谷胱甘肽过氧化4(GPX4)活性抑制剂RSL3形成了Malt-PEG-Abz@RSL3纳米递药系统(Malt-PEG-Abz@RSL3NPs)。液质和核磁证明Malt-PEG-Abz的结构和纯度。缺氧实验证明偶氮苯结构的低氧响应。粒径、Zeta电位、电镜实验证实Malt-PEG-Abz@RSL3纳米结构的稳定性。细胞实验证明Malt-PEG-Abz@RSL3在肿瘤细胞中释放RSL3，抑制GPX4活性，同时Abz断裂不仅消耗GSH和硫氧还蛋白Trx(SH)2合成关键辅酶NADPH，导致GSH和Trx(SH)2合成减少，而且会加速RSL3的释放，双重作用诱导肿瘤细胞铁死亡发生，加速肿瘤细胞凋亡。收起

关键词 : 纳米前药纳米递药系统糖配体修饰抗肿瘤活性

5. 基于利福喷丁构建局部植骨递药系统及外周骨靶向递药系统的研究

[学位论文] 梁求真新疆医科大学 2021年博士导师: 宋兴华共137页

摘要 : 目的：基于利福喷丁(RPT)、乳化技术及聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)类高分子聚合物，构建可供局部植骨/术中应用的利福喷丁递药系统(RPT/Bone-graft DDS)和可供外周给药靶向到骨/术前或术后应用的利福喷丁递药系统(RPT/Bone-target DDS)，并通过体内外实验对... 展开目的：基于利福喷丁(RPT)、乳化技术及聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)类高分子聚合物，构建可供局部植骨/术中应用的利福喷丁递药系统(RPT/Bone-graft DDS)和可供外周给药靶向到骨/术前或术后应用的利福喷丁递药系统(RPT/Bone-target DDS)，并通过体内外实验对所制备的递药系统进行评价。方法:(1)采用SPG膜乳化技术制备聚乳酸微球包载利福喷丁，并观察微球的表观特征、测量微球的粒径，再与羟基磷灰石/磷酸三钙支架复合构建RPT/Bone-graftDDS，并观察该系统的表观特征。(2)采用酰胺反应合成靶向分子修饰的聚乙二醇化PLGA共聚物，并利用紫外及红外光谱的检测方法确定共聚物的成分；再采用超声乳化技术包载利福喷丁制备RPT/Bone-targetDDS，并测量其粒径、表面电位、多分散系数，观察其表观特征。(3)确定利福喷丁的紫外检测条件，分别评估PLGA利福喷丁微球及骨靶向纳米粒的包封率、载药量、体外释放及体外抑菌情况，另测量外周骨靶向递药系统的体外骨靶向能力；再分离、培养大鼠骨髓间充质干细胞(rBMSCs)并对其进行鉴定，检测利福喷丁微球、纳米粒及支架的细胞毒性，另外用大鼠红细胞悬液检测利福喷丁纳米粒的溶血毒性；将所得细胞分别与载药微球或RPT/Bone-graftDDS共培养，并观察其表观特征，计算细胞粘附率。(4)建立大鼠股骨外侧髁骨缺损模型，植入RPT/Bone-graftDDS，分别于术后不同时间点取材，观察大体形态，同时进行X线和CT的影像学检查，制作标本分别进行HE、番红-固绿、免疫组化及免疫荧光染色观察；(5)建立利福喷丁大鼠血浆生物制品的高效液相色谱法的检测条件，并检测RPT/Bone-graftDDS在大鼠股骨髁内的释放情况；(6)采用小动物活体成像仪检测RPT/Bone-targetDDS小鼠给药后的骨靶向性能；(7)于术后不同时间点取血检测肝肾功能，测定血浆、脏器和骨组织的药物浓度，评估骨靶向能力；并对各脏器行HE染色观察形态。结果：(1)利福喷丁微球外观为砖红色，呈表面光滑的圆球形，平均粒径约为36.63μm，RPT/Bone-graftDDS电镜观察可见多孔的、相互连通的孔径，其内部孔隙可见分散的微球；(2)紫外及红外光谱分析提示已成功合成靶向分子修饰的聚乙二醇化PLGA共聚物。RPT/Bone-targetDDS表面带负电，平均粒径为48.83nm，透射电镜观察纳米粒呈黑色的、规则的小圆球形，且分散均匀。(3)利福喷丁在紫外检测条件下于477nm及336nm处有最大吸收峰，两处波长均可计算标准曲线方程用于浓度检测，且336nm处具有更低的检测下限；测得利福喷丁微球的包封率为70.28%，载药量为36.12%，体外释放初始阶段呈爆发释放，第40天累积释放78.3%；体外抑菌实验表明于局部植骨系统中释放出的利福喷丁其抑菌能力与利福喷丁原药一致。(4)rBMSCs经鉴定符合间充质干细胞特性，利福喷丁微球及其局部植骨递药系统在一定浓度范围内对细胞无毒性，并可与细胞共培养，细胞呈现粘附生长，RPT/Bone-graftDDS的电镜扫描结果提示生物相容性良好。(5)RPT/Bone-targetDDS的载药量为8.1%，包封率为76.3%，体外释放于6小时内呈现爆发释放，随后64小时缓慢释放；在一定浓度范围内利福喷丁纳米粒对rBMSCs无毒性，未见明显溶血；抑菌实验表明骨靶向递药系统的最低抑菌药物浓度为0.094μg/mL，低于游离药物(P＜0.05)；体外骨靶向实验结果提示该递药系统的骨亲和能力为60.80%，高于非骨靶向递药系统(P＜0.05)。(6)大鼠股骨骨缺损模型建立后植入各组支架，大体观察及影像学检查结果提示载药支架组及非载药支架组相对于空白对照组可促进骨修复，在术后6周时与空白对照组相比差距明显，新生骨体积百分比均高与对照组(P＜0.05)；组织病理学检查结果提示，支架组骨修复能力强于空白对照组，OCN、BMP-2、TGFβ1成骨指标的表达量高于对照组(P＜0.05)，且RPT/Bone-graftDDS可在大鼠植骨局部缓慢释放利福喷丁。(7)RPT/Bone-targetDDS小鼠给药后经活体成像仪扫描可见骨组织浓聚，大鼠给药后可改变药物分布，骨靶向组的骨组织浓度显著高于非骨靶向组，且肝脏药物浓度降低，血液生化指标及各脏器病理检查未见明显的脏器毒性。结论：RPT/Bone-graftDDS及RPT/Bone-targetDDS可以缓慢释放利福喷丁，具有良好的缓释性能和生物相容性，其中RPT/Bone-graftDDS可用于填补术中骨缺损，在提高植骨区域药物浓度的同时还能加速骨修复，而RPT/Bone-targetDDS可用于术前或术后的药物治疗，外周给药后靶向到骨组织，增加骨组织中的药物浓度，改变药物分布，有助于降低给药剂量和频率。收起

关键词 : 局部植骨递药系统外周骨靶向递药系统利福喷丁

6. 基于生物活性载体的多功能纳米药物治疗中性粒细胞哮喘的作用与机制研究

[学位论文] 胡益陆军军医大学 2023年硕士导师: 张建祥共176页

摘要 : 以中性粒细胞浸润为主的中重度哮喘因糖皮质激素抵抗和缺乏精准靶向药物而尚无有效治疗手段。研究表明，中性粒细胞哮喘的发病与过量活性氧导致的氧化应激失衡密切相关。提高肺部靶向效率、清除活性氧、减轻中性粒细胞炎症和调节免疫稳态等作为哮喘治... 展开以中性粒细胞浸润为主的中重度哮喘因糖皮质激素抵抗和缺乏精准靶向药物而尚无有效治疗手段。研究表明，中性粒细胞哮喘的发病与过量活性氧导致的氧化应激失衡密切相关。提高肺部靶向效率、清除活性氧、减轻中性粒细胞炎症和调节免疫稳态等作为哮喘治疗的新策略而备受关注。针对上述问题，研发具有活性氧清除性、肺部靶向性、高黏液穿透性、免疫调节、扩张支气管和安全高效的多功能生物活性纳米载药系统可能是治疗中性粒细胞哮喘的新途径。为了验证假设我们开展了如下工作，首先，我们将活性氧响应性单元苯硼酸频哪醇酯（Phenylboronicacidpinacolester，PBAP）和Tempol（Tpl）共价结合到β-环糊精（β-Cyclodextrin，β-CD）骨架上，制备了活性氧清除性材料PTC，以此验证活性氧清除性基团键合骨架分子用于哮喘治疗的有效性。但该材料的结构具有一定程度的不确定性，且溶解度不佳。因此，我们在此基础上优化了递送系统，采用六氯三聚磷腈（Hexachlorocyclotriphosphazene，HCCP）为骨架，键合PBAP和Tpl，得到结构精准可控、多溶剂可溶、生物相容性好的生物材料，并以此构建了一系列多功能生物活性纳米胶束。经过筛选得到的纳米胶束PP4T1NM表现出最佳的中性粒细胞哮喘靶向治疗效果，并显示出较强的黏液穿透性。负载临床支气管扩张剂茚达特罗（Indacaterol，IND）后，通过协同作用增强了抗哮喘疗效，并探究了其作用机制。方法 1.活性氧清除性纳米粒PTCNP的合成及表征在β-CD骨架上共价结合PBAP和Tpl，获得了活性氧清除性材料PTC，并用红外光谱仪、核磁共振氢谱表征结构。通过纳米沉淀自组装法合成了活性氧清除性纳米粒PTCNP，并观察其形态，测定其粒径和电位。 2.PTCNP治疗中性粒细胞哮喘的疗效评价建立卵清白蛋白/脂多糖（Ovalbumin/Lipopolysaccharides，OVA/LPS）诱导的小鼠中性粒细胞哮喘模型，并雾化吸入PTCNP治疗。检测肺泡灌洗液中性粒细胞比例、氧化应激指标、促炎因子以及血液中免疫球蛋白E的水平，并观察肺组织苏木精-伊红染色、过碘酸雪夫染色、马松染色、N-钙黏蛋白染色和α平滑肌肌动蛋白染色结果。用小动物肺功能仪测定呼吸阻力。 3.多功能生物活性纳米胶束的合成及表征在HCCP骨架上键合聚乙二醇（Polyethyleneglycol，PEG）、PBAP和Tpl，构建两亲性聚合物PPxTy，并通过红外光谱和核磁共振氢谱表征结构。制备了纳米胶束PP3T2NM、PP4T1NM和PP5T0NM，测定粒径和电势，电镜观察形态。 4.PP4T1NM对OVA/LPS诱导哮喘的靶向性在不同时间点测量PP4T1NM穿透人工黏液的距离。用活体成像测定穿透人工黏液后滞留在底部明胶中Cy5/PP4T1NM的荧光强度。激光共聚焦扫描显微镜观察Cy5/PP4T1NM在Transwell系统中穿透人工黏液后进入底部A549的情况。小鼠雾化吸入Cy5/PP4T1NM，用活体成像测定肺部荧光强度。将肺组织切片，CLSM观察Cy5/PP4T1NM穿透黏液进入气道的情况。哮喘小鼠雾化吸入或尾静脉注射Cy5/PP4T1NM，用活体成像考察PP4T1NM对肺部的靶向能力，流式分析其在肺组织或肺泡灌洗液细胞中的分布。 5.不同纳米胶束治疗哮喘的疗效评价哮喘小鼠吸入PP3T2NM、PP4T1NM和PP5T0NM，按本摘要方法2比较疗效。 6.PP4T1NM的体外生物学效应 A549或人支气管平滑肌细胞与不同浓度Cy5/PP4T1NM孵育不同时间后，用激光共聚焦和流式细胞术考察细胞对PP4T1NM的摄取。PP4T1NM处理A549或人支气管平滑肌细胞，再用佛波酯刺激，使用激光共聚焦和流式细胞术研究细胞内活性氧水平。PP4T1NM处理A549，再用LPS刺激，检测上清TNF-α和IL-1β水平。PP4T1NM处理A549，再用H2O2诱导凋亡，流式检测细胞凋亡率。 7.PP4T1NM对哮喘的疗效评价 OVA/LPS诱导的哮喘小鼠吸入不同浓度PP4T1NM或布地奈德。按本摘要方法2比较疗效。建立屋尘螨诱导的哮喘模型，用同样方法探究吸入PP4T1NM后的疗效。 8.载药胶束IND/PP4T1NM的合成、表征和体外生物学效应研究胶束包载IND合成了IND/PP4T1NM。测定纳米胶束的载药量和包封率，检测粒径和电势，并观察形态。探究IND/PP4T1NM的药物释放性能。通过测定人支气管平滑肌细胞内游离钙荧光强度和胶原收缩实验探究载药胶束抗平滑肌细胞收缩的能力。 9.IND/PP4T1NM治疗哮喘的疗效评价哮喘小鼠雾化吸入IND/PP4T1NM。按照本摘要方法2进行疗效评价。 10.PP4T1NM治疗哮喘的机制研究 PP4T1NM与中性粒细胞共孵育，加入佛波酯刺激，流式细胞术和激光共聚焦显微镜考察中性粒细胞胞质体的含量。哮喘小鼠用PP4T1NM雾化治疗后，流式细胞术和激光共聚焦显微镜考察肺泡灌洗液中性粒细胞胞质体的含量。胞质体与树突状细胞孵育24h后，加入na?veCD4+T细胞共培养3天，再测定Th17细胞比例。活化的树突状细胞加入PP4T1NM后与na?veCD4+T细胞共培养3天后测定Treg细胞含量。 11.PP4T1NM和IND/PP4T1NM的安全性评价将不同浓度PP4T1NM和IND/PP4T1NM与A549和人支气管平滑肌细胞孵育后，用CCK-8测细胞活力。小鼠雾化吸入PP4T1NM，15天后采血分析血常规肝肾功等，取心肝脾肺肾称重后计算脏器指数。镜下观察各脏器苏木精-伊红染色切片。肺组织研磨后测氧化应激和炎性因子水平。将PP4T1NM分别与H2O2、中性粒细胞和哮喘小鼠肺匀浆孵育后，收集上清进行核磁或液相色谱质谱联用检测。结果 1.通过红外光谱和核磁共振氢谱确证了PTC的合成。其为形态规则、大小均一的球形结构。PTCNP能抗炎抗氧化、抗气道重塑、降低气道阻力和改善肺功能。 2.通过红外光谱和核磁共振氢谱确证了PPxTy的合成。合成的一系列纳米胶束粒径为35-50nm，稍带正电荷，为形态规则，大小均一的球形结构。 3.PP4T1NM在人工黏液中穿透距离最长；活体成像显示明胶中Cy5/PP4T1NM的荧光强度最高；Transwell实验显示，A549细胞中Cy5/PP4T1NM组的荧光强度更高；雾化吸入后PP4T1NM组肺部荧光强度最高；肺部切片显示Cy5/PP4T1NM能更多的穿透气道黏液。Cy5/PP4T1NM能高效靶向肺部并主要分布在树突状细胞、中性粒细胞和上皮细胞内。 4.吸入不同纳米胶束治疗后，PP4T1NM能更显著地抗炎抗氧化抗气道重塑。 5.PP4T1NM能被相关细胞有效摄取，且能降低细胞内活性氧、TNF-α和IL-1β水平，降低细胞凋亡率。 6.在OVA/LPS或屋尘螨诱导的哮喘模型中，10mg/kgPP4T1NM能更好地抗炎抗氧化、抗气道重塑，且比临床药物布地奈德疗效更佳。 7.合成了IND/PP4T1NM，并检测了载药量、包封率、粒径和电势，观察了形态。其有良好的活性氧响应释药性能，能降低人支气管平滑肌细胞内钙荧光强度，抑制胶原凝胶收缩。IND/PP4T1NM不仅有PP4T1NM的全部疗效，还能扩张支气管。 8.中性粒细胞胞质体能刺激树突状细胞的成熟，进而诱导na?veCD4+T细胞分化为Th17。而PP4T1NM在体内外都能显著抑制中性粒细胞胞质体生成从而降低Th17细胞含量。PP4T1NM还能调控树突状细胞促进Treg细胞分化。 9.PP4T1NM无明显细胞毒性，未影响小鼠生理指标。在不同氧化应激环境下其均能被水解成对羟基苄醇、频哪醇硼酸酯和PEG等。结论 1.证明了活性氧清除性基团键合骨架分子后的材料在OVA/LPS诱导的哮喘中有良好的治疗作用。 2.键合HCCP后构建了一系列结构精准可控的两亲性聚合物PPxTy，并合成了纳米胶束PP3T2NM、PP4T1NM和PP5T0NM。通过体内疗效比较，筛选出PP4T1NM用于哮喘防治。 3.PP4T1NM具有较强的黏液穿透性，能高效靶向肺部并主要分布于树突状细胞、中性粒细胞和上皮细胞。 4.PP4T1NM在体外能被A549和人支气管平滑肌细胞有效摄取，且表现出良好的抗炎、抗氧化和抗凋亡能力。在哮喘模型中，其表现出最显著的抗炎抗氧化和改善气道重塑等疗效。 5.载药纳米胶束IND/PP4T1NM的疗效显著增强：不仅能抗炎、抗氧化和抗气道重塑，还能扩张支气管，改善肺功能。 6.PP4T1NM抗中性粒细胞哮喘的机制表明，在中性粒细胞-中性粒细胞胞质体-树突状细胞-Treg/Th17通路中，PP4T1NM能通过清除活性氧抑制中性粒细胞胞质体的形成从而降低Th17细胞含量，且能作用于树突状细胞诱导Treg细胞的分化，最后实现调节Treg/Th17细胞平衡维持免疫稳态的功能。 7.体内外安全性实验表明PP4T1NM具有良好的生物安全性。综上所述，本研究表明活性氧清除性单元键合骨架分子构建的纳米递药系统通过降低氧化应激、炎症反应和中性粒细胞胞质体含量进而维持免疫稳态是防治中性粒细胞哮喘的可靠策略。此外，鉴于中性粒细胞、中性粒细胞胞质体、树突状细胞的重要病理作用，中性粒细胞-中性粒细胞胞质体-树突状细胞-Treg/Th17通路可能成为治疗中性粒细胞哮喘和其他肺部疾病的新靶点，并有望提供潜在新药。收起

关键词 : 哮喘纳米递药系统靶向治疗胶束免疫调节

7. 一种具有自催化功能纳米酶的制备与抗肿瘤的基础研究

[学位论文] 张凤四川大学 2021年硕士导师: 米鹏共100页

摘要 : 目的：针对传统治疗方法的特点及不足，我们设计了联合光疗与化疗的仿生铁蛋白纳米酶递药系统，将具有光声成像（PAI）、光热治疗（PTT）及光动力治疗（PDT）的光敏剂cypate及乏氧激活的前药替拉扎明（TPZ）采用改变铁蛋白（Fn）的pH的方法装载到Fn纳... 展开目的：针对传统治疗方法的特点及不足，我们设计了联合光疗与化疗的仿生铁蛋白纳米酶递药系统，将具有光声成像（PAI）、光热治疗（PTT）及光动力治疗（PDT）的光敏剂cypate及乏氧激活的前药替拉扎明（TPZ）采用改变铁蛋白（Fn）的pH的方法装载到Fn纳米笼中，既可以利用Fn对肿瘤细胞过表达的转铁蛋白受体1（TfR1）的靶向性将药物精准地递送至肿瘤部位，并通过PA成像监测药物在肿瘤部位的聚集程度，避免副作用的产生；又可利用cypate的PTT及PDT效应，通过808nm激光对肿瘤部位的照射，一方面可发生光热的转换，肿瘤部位温度上升至63℃，进而杀死肿瘤细胞，另一方面，发挥纳米酶的自催化效应，催化光敏剂与氧气反应生成活性氧，cypate的PDT效应可加剧肿瘤细胞的乏氧，使得前药TPZ能更有效地被激活成具有细胞毒性的自由基形式，从而杀死肿瘤细胞。方法：本文主要对Fn纳米笼的表达纯化、cypate/TPZ共载纳米酶的制备和表征、细胞摄取、细胞毒性、组织分布、抗肿瘤效果及免疫联合治疗效果展开研究。（1）构建了大鼠重链Fn序列并表达纯化，利用Fn特殊的pH依赖性解聚-重聚的性质装载cypate和TPZ并对其粒径、形貌、紫外吸收光谱、稳定性、光热升温效果、光动力效应进行了一系列表征。（2）纳米酶在乳腺癌4T1细胞中的摄取通过流式细胞仪和共聚焦激光扫描显微镜来评估，纳米酶中自催化产生ROS的能力用DCFH-DA试剂盒来检测。细胞毒性被用来评价纳米酶对4T1肿瘤细胞的杀伤效果。（3）采用光声成像和荧光活体成像考察了游离cypate/TPZ和cypate/TPZ@Fn纳米酶在荷4T1肿瘤小鼠体内的分布情况，并进行了体内抗肿瘤实验。结果：（1）制备得到了纯度极高的Fn及直径约12nm的球形载药纳米酶。紫外吸收光谱显示，制备的纳米酶同时具有cypate和TPZ的特征吸收峰，证实药物的成功装载。经验证，制备的纳米酶在体外具有良好的稳定性。cypate装载到Fn中后，其光热转换效率有所提升，具有很好的光热治疗效果。并且能有效地产生单线态氧，从而激活TPZ，发挥抗肿瘤治疗效果。（2）Fn纳米酶增加了细胞摄取，这可能是由于肿瘤细胞上高表达的TfR1受体。DCFH-DA活性氧检测实验证明，cypate/TPZ@Fn经过808nm激光照射后能有效地产生活性氧，从而激活前药TPZ，发挥抗肿瘤效果。细胞毒性实验证明，cypate/TPZ@Fn纳米酶加激光照射具有最强的细胞毒性。（3）与游离药物相比，cypate/TPZ@Fn纳米酶能够很好地聚集在肿瘤部位且明显延长血液循环。抗肿瘤实验结果表明，cypate/TPZ@Fn纳米酶的抗肿瘤效果明显更加显著。结论：本课题制备的装载cypate和TPZ的Fn纳米酶生物相容性好、稳定性强、靶向性好。在4T1荷瘤小鼠的抗肿瘤效果显示，本课题制备的cypate/TPZ@Fn纳米酶经808nm激光照射后具有光疗-化疗联合治疗的效果。收起

关键词 : 递药系统铁蛋白纳米酶抗肿瘤活性

8. 光响应性多功能纳米递药系统用于乳腺癌的光-化疗协同治疗研究

[学位论文] 管庆冉聊城大学 2023年硕士导师: 赵燕娜共86页

摘要 : 乳腺癌作为女性发病率最高的癌症，严重危害着女性的健康。目前对于癌症治疗的手段以化疗为主。然而，单一化疗具有较大的局限性，如生物利用度低、容易诱导癌细胞产生多药耐药性等，上述缺陷限制了化疗对乳腺癌的临床治疗。目前临床治疗常见的策略是... 展开乳腺癌作为女性发病率最高的癌症，严重危害着女性的健康。目前对于癌症治疗的手段以化疗为主。然而，单一化疗具有较大的局限性，如生物利用度低、容易诱导癌细胞产生多药耐药性等，上述缺陷限制了化疗对乳腺癌的临床治疗。目前临床治疗常见的策略是利用多药联合的协同作用改善化疗缺陷，实现增强的抗肿瘤治疗效果。此外，响应性纳米递药系统已被广泛应用，除了能够使共载药物在肿瘤部位大量蓄积外，还能实现药物在空间、时间上的精准控制释放，从而达到高效和低毒的协同抗肿瘤效果。本论文针对光-化疗协同治疗及肿瘤多药耐药性的逆转，分别设计了光响应性靶向脂质体复合纳米粒NPs-Lip@PTX/CyA/Ce6以及光响应性仿生纳米粒B-Lip@PTX/Cur/Ce6。将载有光敏剂（Ce6）的脂质体/仿生囊泡作为纳米递药系统外壳，具肿瘤多药耐药（Multipledrugresistance，MDR）抑制作用的双载药纳米粒作为其内核，起到化疗、光动力疗法和逆转MDR的联合治疗效果。通过660nm近红外光对体系进行照射，Ce6吸收激发光产生大量ROS，对脂质膜进行光动力敏化，促进不饱和碳链的氧化裂解，从而诱导脂质膜过氧化和破裂，作为药物释放的开关，将紫杉醇（PTX）和P-gp抑制剂（CyA/Cur）从体系中释放出来，有利于发挥高效的化学-光动力联合疗法，并有效逆转MDR。具体的研究内容如下：（1）光响应性靶向脂质体复合纳米粒（NPs-Lip@PTX/CyA/Ce6）的制备及体内外研究：以牛血清白蛋白（BSA）为载体制备双载药纳米粒作为内核，该纳米粒同时携带化疗药物紫杉醇（PTX）和P-gp抑制剂环孢素A（CyA），Tf修饰的脂质体双分子层负载光敏剂二氢卟吩e6（Ce6）作为外壳。NPs-Lip@PTX/CyA/Ce6表现出明显的“核-壳”结构形态，此外NPs-Lip@PTX/CyA/Ce6在特定波长的激光照射下具有激光响应性释放行为，有利于发挥高效的化疗-光动力疗法的协同抗肿瘤疗效，并有效逆转MDR。（2）光响应性仿生纳米粒（B-Lip@PTX/Cur/Ce6）的制备及体内外评价：本章的目的是设计一种同时具备低免疫原性和光响应性的纳米递药系统。通过化学热力学方法获得的大量数据得出双载药无载体纳米粒中PTX和姜黄素（Cur）的自组装过程的驱动力主要为疏水相互作用（π-π共轭）。激光照射下，B-Lip@PTX/Cur/Ce6肿瘤抑制率显著高于其他制剂组，证实了B-Lip@PTX/Cur/Ce6具有良好的体内体外协同抗肿瘤功效，并具有最小的全身毒性。综上所述，本文所构建的多功能纳米递药系统在逆转肿瘤多药耐药的同时，达到化疗和光动力疗法联合治疗乳腺癌的目的。收起

关键词 : 多功能纳米递药系统多药耐药乳腺癌

9. 双重途径阻断碳源诱导肿瘤细胞饥饿用于癌症治疗

[学位论文] 乔攀郑州大学 2023年硕士导师: 姚寒春共85页

摘要 : 肿瘤细胞的快速增殖需要大量的营养物质，相比于正常细胞，肿瘤细胞对葡萄糖的依赖更强，因此，葡萄糖是肿瘤饥饿疗法的首要目标，阻断肿瘤细胞对葡萄糖的利用可以有效地抑制肿瘤生长。但是，当肿瘤细胞中葡萄糖缺乏时,肿瘤微环境中丰富的乳酸会作为替... 展开肿瘤细胞的快速增殖需要大量的营养物质，相比于正常细胞，肿瘤细胞对葡萄糖的依赖更强，因此，葡萄糖是肿瘤饥饿疗法的首要目标，阻断肿瘤细胞对葡萄糖的利用可以有效地抑制肿瘤生长。但是，当肿瘤细胞中葡萄糖缺乏时,肿瘤微环境中丰富的乳酸会作为替代碳源被肿瘤细胞利用，维持肿瘤细胞存活,限制饥饿疗法疗效。为了解决这一问题，需要在消耗葡萄糖的同时阻断乳酸的利用。本文构建了能够靶向肿瘤细胞的纳米递药系统，其中透明质酸(HA)可以靶向肿瘤细胞表面高表达的CD44受体，经其介导的内吞作用进入胞内;葡萄糖氧化酶(GOx)可以消耗肿瘤细胞中的葡萄糖，同时产生H2O2;中空介孔二氧化锰(HMnO2)作为药物的载体，可以将GOx产生的H2O2分解为O2,缓解肿瘤微环境的乏氧;二甲双胍(Met)可以抑制乳酸向丙酮酸的转化，进而阻断细胞对乳酸的利用，增强饥饿疗法的效果。本研究的主要内容和结果如下: 1. Met@HMnO2-GOx/HA纳米递药系统的制备与表征首先，通过模板法合成HMnO2作为药物载体。X射线光电子能谱分析和X射线衍射分析表明HMnO2成功合成，孔径分析结果显示其平均孔径为3.1 nm,比表面积为263.3±3.1 m2/g。然后，在HMnO2表面修饰氨基，与GOx氨基酸残基上的羧基发生酰胺反应，使GOx连接到HMnO2表面，凝胶电泳结果证明了 GOx与HMnO2的成功连接。BCA蛋白定量法计算所得GOx的结合率约为13±3.6 μg/mg。最后将Met负载到HMnO2的中空结构中，最外层包裹HA得到Met@HMnO2-GOx/HA纳米递药系统。使用紫外可见分光光度计测得Met的载药量为23.0±1.6％,透射电镜结果表明该纳米递药系统为球形结构。动态光散射分析仪测得Met@HMnO2-GOx/HA的粒径约为251.0±11.5 nm. 2. Met@HMnO2-GOx/HA纳米递药系统体外性质的考察通过测定葡萄糖酸、H2O2和葡萄糖剩余来验证负载到纳米递药系统中GOx的酶活性，结果表明GOx与HMnO2结合后GOx消耗葡萄糖的能力有所增强。其次，对葡萄糖体系中的氧气浓度进行测定，结果表明HMnO2对GOx氧气消耗有缓解能力。此外，通过紫外分析和透射电镜考察了 HMnO2对肿瘤细胞内GSH的响应裂解能力，结果表明HMnO2在GSH条件下具有良好的响应裂解能力。体外药物释放实验结果表明纳米递药系统在肿瘤细胞内的酸性和GSH条件下能够实现最高的释药率。最后，体外溶血性实验表明Met@HMnO2-GOx/HA纳米粒具有良好的生物相容性。 3. Met@HMnO2-GOx/HA纳米递药系统的体外抗肿瘤活性研究以鼠胰腺癌Panc-02细胞为模型，考察该纳米递药系统在体外的抗肿瘤活性和作用机制。首先，使用激光共聚焦显微镜和流式细胞仪考察纳米递药系统进入细胞的能力，实验结果表明Panc-02细胞能有效地摄取该纳米递药系统。然后，细胞存活率实验结果表明Met@HMnO2-GOx/HA纳米粒对Panc-02细胞生存具有良好的抑制作用。此外，考察ROS和H2O2生成的实验结果表明，该纳米递送系统在Panc-02细胞中并不显著产生·OH,表明H2O2的分解将朝着产生O2的方向进行。最后，蛋白免疫印迹实验表明Met@HMnO2-GOx/HA纳米粒能够下调Glut1和HIF-1α的表达，抑制葡萄糖代谢同时缓解细胞的乏氧。 4. Met@HMnO2-GOx/HA纳米递药系统的体内抗肿瘤活性研究首先，使用Panc-02鼠胰腺癌细胞和雄性C57BL/6小鼠构建肿瘤模型，考察Met@HMnO2-GOx/HA纳米递药系统在体内抑制肿瘤生长的能力。小鼠活体荧光成像结果表明Met@HMnO2-GOx/HA纳米粒在体内具有良好的肿瘤靶向能力，可以在荷瘤小鼠肿瘤部位蓄积。治疗结束后，Met@HMnO2-GOx/HA组的肿瘤抑制率达到了 72.0±4.7％。肿瘤组织H&E染色、TUNEL染色的实验结果表明Met@HMnO2-GOx/HA纳米粒具有较好的肿瘤生长抑制能力。肿瘤部位乳酸含量测定结果表明，Met@HMnO2-GOx/HA可以有效抑制肿瘤组织对乳酸的利用。然后，HIF-1α免疫荧光结果表明Met@HMnO2-GOx/HA纳米粒可以改善GOx引起的肿瘤部位乏氧。最后，血液生化和血常规检测结果初步表明Met@HMnO2-GOx/HA纳米粒具有较好的生物安全性。以上研究结果表明，本文成功构建了能够同时抑制肿瘤细胞对葡萄糖和乳酸两种碳源利用的纳米递药系统，增强肿瘤饥饿疗法效果。同时可以将肿瘤细胞中的H2O2分解为O2,缓解肿瘤微环境乏氧，具有良好的应用前景。收起

关键词 : 纳米递药系统碳源阻断恶性肿瘤饥饿疗法

10. 共载伊立替康/咪喹莫特酸敏感胶束抗结直肠癌的研究

[学位论文] 李钰南京中医药大学 2023年硕士导师: 李亚平共80页

摘要 : 在全球范围内，结直肠癌(Colorectalcancer,CRC)的发病率位列所有恶性肿瘤的第三位，死亡率高居第二位。在临床上，早期CRC可采取手术治疗，中晚期CRC则需依赖全身化疗和免疫疗法。伊立替康(IRT)是CRC化疗方案中的一线用药，作为半合成喜树碱类衍生物... 展开在全球范围内，结直肠癌(Colorectalcancer,CRC)的发病率位列所有恶性肿瘤的第三位，死亡率高居第二位。在临床上，早期CRC可采取手术治疗，中晚期CRC则需依赖全身化疗和免疫疗法。伊立替康(IRT)是CRC化疗方案中的一线用药，作为半合成喜树碱类衍生物，IRT通过抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ产生细胞毒作用，同时诱导免疫原性细胞死亡。咪喹莫特(IMQ)是常用的免疫佐剂，通过激活免疫细胞的Toll样受体7/8进而刺激多种细胞因子的分泌，增强机体抗肿瘤免疫的活性。将化疗药IRT与免疫治疗药IMQ联用是一种增强CRC治疗效果的新型联合治疗模式。疏水药物以游离形式全身给药时，需要在注射剂中加入助溶剂，另外药物的体内分布缺乏选择性，会无差别分布到非靶组织，造成靶细胞内药物浓度不足，并引发毒副作用。为解决上述问题，本研究中，我们合成了两亲性聚(β-氨基酯)衍生物PDHA-PEG,以其为材料构建了共载IRT与IMQ的酸敏感性胶束(PII)。PII可以提高药物在体内血液循环中的稳定性，减慢清除，延长半衰期。在荷CT26结直肠癌皮下移植瘤小鼠模型中，PII经静脉给药后可通过实体瘤的高通透性和滞留效应被动蓄积在肿瘤部位，增加了所载药物的瘤内分布。在溶酶体酸性环境下，PDHA质子化转变为亲水性，胶束解离，使药物释放出来，IRT发挥细胞毒作用并诱导肿瘤免疫原性细胞死亡;另一方面，被树突状细胞(DCs)摄取的PII释放IMQ促进DCs成熟，二者协同增加瘤内效应性T细胞浸润以及抑癌细胞因子的分泌，激活抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤生长，延长了荷瘤小鼠的生存期。PII多次给药后也表现出了良好的生物相容性，未引起健康小鼠体重下降和主要器官病理变化，血常规及血液生化指标正常。综上所述，该pH敏感性纳米药物递送系统有望成为一种安全、有效的结直肠癌治疗策略。收起

关键词 : 结直肠癌伊立替康咪喹莫特纳米递药系统