摘要: 目的：探讨终末期肾病相关肾细胞癌（renalcellcarcinomainend-stagerenaldisease，ESRD-RCC）的组织学类型及临床病理特征；在不同类型ESRD-RCC中Tuberin、Rheb和p27的表达及其与临床病理特征的关系。着重探讨获得性囊性肾病相关性肾细胞癌（Acquire... 展开 目的：探讨终末期肾病相关肾细胞癌（renalcellcarcinomainend-stagerenaldisease，ESRD-RCC）的组织学类型及临床病理特征；在不同类型ESRD-RCC中Tuberin、Rheb和p27的表达及其与临床病理特征的关系。着重探讨获得性囊性肾病相关性肾细胞癌（Acquiredcysticdisease-associatedrenalcellcarcinoma，ACD-RCC）的发生机制，为患者的病理诊断、预后评估及治疗提供重要依据。 方法：收集2012年至2022年青岛大学附属医院、海军第九七一医院及烟台毓璜顶医院诊断明确的ESRD-RCC46例，总结分析其相关临床信息及病理资料。免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）染色采用EnVision法检测Tuberin、Rheb和p27的表达，分析不同组织类型间的表达差异及三种基因蛋白表达的相关性。对11例ESRD-RCC进行二代测序（next-generationsequencing，NGS）检测，分析基因变异结果。 结果：1.46例ESRD-RCC患者中，男性38例，女性8例，发病年龄25岁-78岁（平均年龄52.2岁，中位年龄50岁），肿瘤最大径0.6cm-11cm（平均数为4.0cm，中位数为3.5cm），其中3例为多发病灶。46例ESRD-RCC中，组织学类型以透明细胞肾细胞癌（Clearcellrenalcellcarcinoma，CCRCC）最多见（32/46，69.6%），其次为ACD-RCC（10/46，21.7%）。10例ACD-RCC中9例曾行透析治疗。ACD-RCC肿物位于肾实质内，切面灰红或灰黄，周围可见散在大小不等的囊腔。镜下：肿瘤细胞呈筛状、囊状、腺泡状排列，细胞胞浆丰富嗜酸性，核仁明显，WHO/ISUP分级2级5例，3级5例。6例间质内可见草酸钙结晶沉积，7例伴有不同程度的出血、坏死。周围肾组织高度萎缩，并可见多个大小不等的囊腔形成，部分囊壁衬覆单层或多层胞浆嗜酸或透亮、核仁明显的上皮细胞。免疫组化大多数表达CD10（8/10）、P504S（9/10），而CK7（3/10）和CAIX（3/10）不表达或灶状阳性。46例ESRD-RCC随访3-128个月，其中10例出现转移（21.7%，10/46），8例死亡（17.4%，7/46）。 2.Tuberin在癌旁组织、ACD-RCC、CCRCC、乳头状肾细胞癌（Papillaryrenalcellcarcinoma，PRCC）中-高表达率分别为89.1%（41/46）、90.0%（9/10）、53.1%（17/32）、50.0%（2/4）。Tuberin在非ACD-RCC（包括CCRCC及PRCC）与癌旁组织、ACD-RCC两组中的表达差异具有统计学意义（P均＜0.05）；而癌旁组织与ACD-RCC的表达差异不具有统计学意义（P＞0.05）。 3.Rheb在癌旁组织、ACD-RCC、CCRCC、PRCC中-高表达率分别为17.4%（8/46）、70.0%（7/10）、65.6%（21/32）、75.0%（3/4）。Rheb在癌旁组织与ACD-RCC、非ACD-RCC中的表达差异具有统计学意义（P均＜0.05）；而在ACD-RCC与非ACD-RCC中的表达差异不具有统计学意义（P＞0.05）。 4.p27在癌旁组织、ACD-RCC、CCRCC、PRCC中-高表达率分别为91.3%（42/46）、20.0%（2/10）、53.1%（17/32）、25.0%（1/4）。与癌旁组织相比，p27在ACD-RCC、非ACD-RCC中的表达明显降低，差异具有统计学意义（P均＜0.05）；而在ACD-RCC与非ACD-RCC中的表达差异不具有统计学意义（P＞0.05）。 5.对Tuberin与Rheb、p27在ESRD-RCC、ACD-RCC、非ACD-RCC各组中的表达进行相关性分析，结果提示Tuberin的表达与Rheb、p27的表达均不存在相关性（P均＞0.05）。 6.Tuberin、Rheb及p27的表达与ESRD-RCC临床病理特征之间的关系：女性及肿瘤最大径＞5cm的ESRD-RCC患者Rheb蛋白表达更高，且Tuberin、p27的低表达常提示肿瘤具有更高的WHO/ISUP分级（P均＜0.05）。Tuberin、Rheb及p27三者的表达水平与年龄、侧别、尿毒症史、基础疾病、治疗方案、透析、转移和TNM分期均无统计学意义（P均＞0.05）。 7.单因素分析显示患者年龄、转移、WHO/ISUP分级及TNM分期是ESRD-RCC患者预后的影响因素（P均＜0.05）。多因素Cox回归分析显示年龄＞50岁、WHO/ISUP分级3-4级是影响ESRD-RCC患者预后的独立危险因素（P均＜0.05）。 8.8例ACD-RCC共检测出含有42个基因突变，包括FGFR2、KEAP1、VEGFA、SMARCA4、WT1、NFE2L2、ARID1A、TP53、KIT、MLH3、EMSY、POLE、SBDS、TERT、PTK2、HGF、BRCA2、GRM8、KDR、IFNGR1、GRM3、SETD2、TNFSF11、MAP3K1、FLCN、EXT1、PDK1、EPHA5、SRC、MTOR、RPTOR、PMS1、ARID1B、ATM、FGFR1、NTRK3、PIK3CA、CEP57，多与PI3K-ATK-MTOR信号通路、抑癌基因的激活、DNA修复和错配修复等有关，值得注意的是，与PI3K-ATK-MTOR通路有关的基因突变最多。其中1例检测出SBDS基因2号外显子c.184A＞T(p.K62*)的胚系突变，2例检测出FLCN基因突变，2例检出ARID1A基因突变，1例检出GLRA1-FGFR2融合基因，1例检出MTOR基因突变，8例均未检出TSC2基因突变；3例CCRCC中2例检出VHL基因突变，1例检出PRF1基因3号外显子c.1228C＞T(p.R410W)的胚系突变。 结论：1.ESRD-RCC罕见，男性发病率明显高于女性，年龄多≤50岁。肿瘤体积通常较小（≤5cm），组织学类型包括CCRCC、ACD-RCC和PRCC，其中ACD-RCC的WHO/ISUP分级较高，出血、坏死较重。 2.Tuberin在ESRD-RCC不同组织学类型中表达不同，其中在ACD-RCC呈高表达，在非ACD-RCC呈低表达；p27蛋白在ESRD-RCC中表达下调或缺失，且Tuberin、p27蛋白的下调与肿瘤的恶性程度有关。ESRD-RCC中Rheb表达显著高于癌旁组织，且Rheb的高表达影响肿瘤的进展。 3.＞50岁、高核分级（WHO/ISUP分级3-4级）是影响ESRD-RCC患者预后的独立危险因素。 4.二代测序结果表明，ACD-RCC发病机制复杂，往往存在多种基因的突变，尤其是与mTOR通路激活相关的FLCN、ARID1A、FGFR2、PIK3CA等基因变异在ACD-RCC的发生中可能具有重要作用。GLRA1-FGFR2融合基因和MTOR、RPTOR基因突变的发现，为该肿瘤的靶向治疗及免疫治疗提供了新的理论依据。 收起