摘要: 帕金森病(Parkinson''sdisease,PD)是一种常见的中老年神经退行性疾病，其特征性病理改变是中脑多巴胺能神经元的进行性丢失，导致纹状体(striatum,Str)的去多巴胺能神经元支配，引起皮层-基底神经节-丘脑-皮层环路电活动紊乱并伴随一系列运动障碍症状... 展开 帕金森病(Parkinson''sdisease,PD)是一种常见的中老年神经退行性疾病，其特征性病理改变是中脑多巴胺能神经元的进行性丢失，导致纹状体(striatum,Str)的去多巴胺能神经元支配，引起皮层-基底神经节-丘脑-皮层环路电活动紊乱并伴随一系列运动障碍症状的产生。临床工作中左旋多巴(levodopa,L-dopa)替代治疗是PD患者的首选治疗方案，并取得良好的临床疗效。但是，长期服用左旋多巴类药物可导致其临床疗效的下降和一系列副反应，其中左旋多巴诱导的异动症(Levodopa-induceddyskinesia,LID)是最常见和最严重的致残性并发症,严重影响患者的生活质量，并增加家庭和社会负担。然而其病理生理机制尚不明确，并缺乏有效的治疗药物。基于神经网络的神经元兴奋和抑制平衡失调被认为是LID出现的原因之一。许多研究表明，LID的发病机制不仅与多巴胺能受体有关，还与多种非多巴胺能受体有关，许多非多巴胺能药物已被用于治疗此类并发症。有证据表明，5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)能神经元的功能失调参与了LID的病理生理过程，进而导致了LID患者运动障碍和非运动症状的出现。依托拉嗪是一种5-HT1A/B自受体激动剂，可抑制5-HT能神经元释放多巴胺，并已被证明可以剂量依赖性方式有效缓解LID发病过程中出现的异常不自主运动，但其潜在的神经电生理机制仍有待探索。本研究的目的在于研究L-dopa对皮层-纹状体投射神经振荡的累积效应，并在电生理水平探讨依托拉嗪治疗LID的具体机制。为了在电生理水平上更好地探讨LID的病理机制，我们研究了慢性L-dopa给药对初级运动皮层(primarymotorcortex,M1)-背外侧纹状体(dorsolateralstriatum,DLS)通路γ振荡的累积效应以及影响γ振荡功率的因素。我们还检测了依托拉嗪干预后LID大鼠发生的电生理改变。通过对LID大鼠M1和DLS记录到的异动症发作期间的局部场电位信号进行分析，本研究发现LID状态下异常增强的γ振荡活动具有空间特异性，不同脑区具有不同的特征和影响因素:γ振荡在M1频带宽度较窄，而在DLS频带宽度更宽;M1中增强的γ振荡功率与PD基线状态的β振荡功率正相关，而异动症发作期间DLS存在异常增强的θ-γ相位-振幅耦合，进而可推测M1的γ振荡功率可能由PD基线状态下的β振荡功率调节。而纹状体的γ振荡则由LID状态下增强的θ-γ相位-振幅耦合调节。PD和LID状态下存在不同的功能连接变化，PD状态下M1与DLS之间的相干性和锁相值在β频段明显增加，而LID状态下M1与DLS之间的相干性和锁相值在γ频段异常增强。而依托拉嗪干预可调节L-dopa引起的异常神经活动，降低LID状态下异常增强的γ振荡，抑制DLS上调的θ-γ振幅-相位耦合，并下调LID状态下升高的γ频段相干性和锁相值，进而改善异动症症状，降低AIMs评分，延长L-dopa给药后出现异动症症状的反应时间。 收起