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国家工程技术图书馆
2022年11月29日
摘要: 目的:探索依托拉嗪(Eltoprazine,ELTO)联合金刚烷胺(Amantadine,AMAN)对左旋多巴诱发异动症(levodopa-induceddyskinesias,LID)大鼠模型的抗异动症作用,并从电生理学角度研究其可能的机制。 方法:脑立体定向注射6-羟基多巴胺(6-hydroxydop... 展开 目的:探索依托拉嗪(Eltoprazine,ELTO)联合金刚烷胺(Amantadine,AMAN)对左旋多巴诱发异动症(levodopa-induceddyskinesias,LID)大鼠模型的抗异动症作用,并从电生理学角度研究其可能的机制。 方法:脑立体定向注射6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)入大鼠右侧内侧前脑束(medialforebrainbundle,MFB),建立急性偏侧帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)大鼠模型(n=48)。14天后,通过皮下注射阿扑吗啡(apomorphine,APO)诱发旋转行为,验证偏侧完全损毁的PD模型是否成功建立。将成功建立偏侧完全损毁PD模型大鼠置入多通道微电极,置入位点选择大鼠右侧初级运动皮层(primarymotorcortex,M1)及背外侧纹状体(dorsolateralstriatum,DLS)。微电极置入一周后,连续7天大鼠腹腔注射左旋多巴(Levodopa,L-DOPA)加苄丝肼(benserazidehydrochloride)制备稳定的LID模型,共30只大鼠成功建立稳定LID模型。随后,将LID大鼠(n=30)随机分配到三个实验组:ELTO组(n=10)、AMAN组(n=10)以及AMAN+ELTO组(n=10),并分别腹腔注射ELTO(0.6mg/kg)+L-DOPA(12mg/kg)、AMAN(60mg/kg)+L-DOPA(12mg/kg)、以及AMAN(60mg/kg)+ELTO(0.6mg/kg)+L-DOPA(12mg/kg)治疗七天。由于L-DOPA(12mg/kg)+苄丝肼(6mg/kg)连续治疗7天是诱导偏侧损毁大鼠产生严重且稳定LID的一种有效剂量方案,其对行为学的改变与治疗14天无明显差异。因此本实验将左旋多巴治疗第七天设置为干预前的基线(记为:L-DOPA组),通过比较不同药物干预7天与干预前的差异来观察每组药物对LID的治疗效果。实验过程中选择L-DOPA注射第一天(D1)和第七天(D7),以及三组药物分别治疗的第七天(D14),对大鼠进行异常不自主运动(abnormalinvoluntarymovements,AIMs)评分,同时采集M1和DLS的电生理数据。电生理数据采集结束后将大鼠处死,随即灌流后取大鼠脑组织,并进行纹状体区域的TH染色和积分光密度(IOD)分析。最后进行行为学评分及电生理学的LFP和SPNs单神经元放电模式分析。 结果:相较于第一天(D1),左旋多巴治疗第七天(D7)AIMs总评分(D1:26.9±3.8vs.D7:61.0±3.2,p<0.0001)和LID期时长(D1:85.2±9.2minvs.D7:92.8±6.4min,p<0.05)明显增加;与LID相关的hγ振荡波动明显更小(D1:76.1±3.6vs.D7:53.2±6.3,p<0.01);纹状体投射神经元(striatalprojectionneurons,SPNs)对多巴胺的不稳定放电比例增加(D1:33.66%vs.D7:50.39%,p<0.05)。而连续七天使用ELTO、AMAN或AMAN+ELTO后,与L-DOPA使用第七天相比,ELTO组、AMAN组以及AMAN+ELTO组AIMs总评分分别下降了48.4%、33.7%、56.1%(p<0.05);同时,hγ振荡波动分别增加了17.9%、17.2%、38.2%(p<0.05);且SPNs对DA的不稳定反应比例分别减少了14.3%、16.6%、18.64%(p<0.05)。 结论:依托拉嗪联合金刚烷胺能有效发挥对左旋多巴诱发异动症大鼠的抗异动症作用,且效果比单独使用金刚烷胺或者依托拉嗪效果更好。这种抗异动症作用可能与减少SPNs对DA的不稳定放电比例相关。 收起
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