摘要: 乏氧是大多数实体肿瘤的一个标志性特征，肿瘤的乏氧环境对光动力疗、化疗等治疗效果有严重的限制作用。因此，迫切需要开发有效的治疗策略，以提高在乏氧环境中光动力治疗和其它疗法的治疗效果，以抑制肿瘤的生长。本文围绕基于光治疗的协同疗法开发... 展开 乏氧是大多数实体肿瘤的一个标志性特征，肿瘤的乏氧环境对光动力疗、化疗等治疗效果有严重的限制作用。因此，迫切需要开发有效的治疗策略，以提高在乏氧环境中光动力治疗和其它疗法的治疗效果，以抑制肿瘤的生长。本文围绕基于光治疗的协同疗法开发克服肿瘤乏氧环境的新型纳米载体以提升纳米药物对乏氧肿瘤的治疗效果。每章的工作摘要如下: 第一章 乏氧作为肿瘤微环境的一个显着特征，在肿瘤侵袭、迁移以及对化疗、放疗、光动力治疗、免疫治疗等常规癌症疗法的耐药性中起着关键作用。对于光动力治疗来说，一方面，多种纳米药物载体通过改善肿瘤的乏氧微环境来提高光动力治疗效果。另一方面，将光敏剂与乏氧响应性药物通过纳米载体设计，整合成为联合乏氧响应性的化疗或光动力疗法。在本章中，作为该论文的研究背景，我们总结了肿瘤组织乏氧产生的原因，乏氧响应的纳米载体体系，为了克服乏氧以提升光动力治疗效果纳米载体构建策略的研究进展，以及整合光动力相关肿瘤乏氧和乏氧响应性药物纳米载体构建策略的研究进展。通过对这些研究结果的总结，提出本课题的研究设想。在本论文的研究课题中，我们围绕提高联合光动力治疗及其增强的乏氧微环境促进乏氧响应性药物释放，以及光热和光热促进的非氧气依赖型单线态氧释放构建新型联合纳米药物载体体系。本论文的研究旨在开发针对乏氧肿瘤治疗的新型纳米载体。 第二章 肿瘤内部的缺氧环境与肿瘤生长、转移和耐药性密切相关。乏氧微环境限制了多种氧气依赖疗法的治疗效果，例如放疗和光动力疗法;另一方面，乏氧区域的不均匀分布也限制了乏氧响应性化疗的药物的效果。在该工作中，我们制备了由聚乙二醇(PEG)和邻硝基苯连接喜树碱(CPT)的甲基丙烯酸酯单体和2-（哌啶-1-基）甲基丙烯酸乙酯(PEMA)单体共聚的嵌段聚合物。在水溶液中自组装制备具有合适尺寸的胶束纳米粒子，吲哚菁绿(ICG)光敏剂被负载至该聚合物前药胶束纳米颗粒(ICG@CPTNB)中。通过静脉注射和长时间血液循环，纳米粒子可以有效地积累至肿瘤。肿瘤微酸性环境导致PEMA片段质子化，提高纳米粒子的表面正电荷，促进细胞内吞。在808nm近红外光作用下，纳米颗粒内部的ICG会产生活性氧(ROS)以及局部高温。同时，ROS产生过程中伴随的氧气消耗加剧了肿瘤内缺氧，实现乏氧响应性抗肿瘤药物释放。该体系的构建实现了光动力治疗和肿瘤乏氧响应性药物释放的结合，克服了光动力或乏氧激活药物单一治疗的局限性，显著提高了肿瘤的抑制效率。 第三章 肿瘤乏氧环境严重限制了光动力疗法的治疗效果。同时在光动力治疗过程中，持续的光照会进一步导致乏氧的加强，从而降低光动力治疗效果。非氧气依赖的光动力治疗可以有效解决这个问题。在本工作中，我们提出构建单线态存储的共价有机框架(COF)纳米粒子用于实现非氧气依赖的光动力治疗。采用含有四个氨基的光敏剂5，10，15，20-四（4-氨基苯基）卟啉(TAPP)和含有两个醛基的9，10-二（4-甲酰苯基）蒽(ANT)通过微波加热制备表面覆盖聚乙烯基吡咯烷酮的COF纳米粒子，然后利用COF内部的空腔负载cypate(Cy)制备Cy@COF-1纳米粒子。当cypate被负载至COF结构中，其光稳定性显著提高。长时间多次的808nm激光照射下，cypate依然保持完整的结构并体现出高效的光热效果。同时，在660nm激光照射下，成功地将1O2储存在Cy@COF-1中得到Cy@COF-2纳米颗粒。808nm激光照射可以高效的实现单线态氧的释放。单线态氧存储和释放可以反复多次进行。Cy@COF-2在生理环境下表现出了很高的稳定性，静脉注射后，能够很好的在肿瘤中富集。肿瘤组织在808nm激光照射下，光热效果促进Cy@COF-2释放活性氧，在乏氧肿瘤中依然表现出优异的癌细胞杀伤效果，显著消融肿瘤。该体系为开发具有优异单线态存储和释放能力的COF纳米粒子提供了一个范例，为高效的光治疗提供了新的载体选择。 第四章 本章对本论文的研究内容进行总结，分析了我们在该论文中构建的基于光治疗协同效应的多功能纳米载体的特点和优异性能。同时，我们也和文献中的相关体系进行了比较，总结了我们所构建的体系对光动力治疗领域的意义。进一步地，对未来进行光治疗载体的构建进行了展望，分析了该论文存在的不足和未来工作开展的方向。 收起