摘要: Hippo信号通路在维持器官大小和抑制肿瘤发生中扮演着不可替代的角色，定义Hippo通路新的调控方式及调控因子是这个领域内至关重要的方向和任务。 Hippo信号通路通过平衡细胞增殖和凋亡以维持器官大小和组织稳态，然而Hippo通路如何诱导细胞凋亡还... 展开 Hippo信号通路在维持器官大小和抑制肿瘤发生中扮演着不可替代的角色，定义Hippo通路新的调控方式及调控因子是这个领域内至关重要的方向和任务。 Hippo信号通路通过平衡细胞增殖和凋亡以维持器官大小和组织稳态，然而Hippo通路如何诱导细胞凋亡还不是十分清楚。此外，Hippo通路上游激酶复合物控制着下游效应因子YAP/TEAD的活性，那么YAP/TEAD是如何调控靶基因表达，以及相关调控背后新的功能又是什么，这还需要进一步的研究。在我们的研究中，我们鉴定了NR4A1是Hippo信号通路新的靶基因，其介导了Hippo信号通路的促凋亡功能和抗肿瘤效应。当YAP异常激活时，一方面通过招募NuRD复合物限制NR4A1的转录水平，另一方面通过激活AKT通路促进NR4A1的磷酸化表达，从而限制NR4A1的促凋亡活性，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。而当Hippo信号通路上游激酶复合物异常激活或者YAP失活时，YAP解除对NR4A1的抑制，增加的NR4A1又反过来通过促进YAP泛素途径降解从而抑制YAP的原癌基因活性，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。这个由YAP和NR4A1形成的负反馈调节环路确保了细胞增殖和凋亡的平衡，维持着正常的器官大小和组织稳态。NR4A1缺失导致细胞对Hippo信号通路诱导的凋亡和抗肿瘤信号产生抗性。我们的研究阐述了NR4A1介导的Hippo信号通路对凋亡的响应过程，强调了NR4A1转录调控和磷酸化调控在肿瘤发生和肝脏发育过程中的重要性，并定义了NR4A1作为指征Hippo信号通路活性的新标志物。 Hippo信号通路在细胞增殖和肿瘤发生中扮演着至关重要的功能，下游转录因子TEAD4的活性决定着整条通路的最终输出。然而，TEAD4是如何被调控的，以及相关的功能研究并不是十分清楚。本论文中，我们鉴定了糖皮质激素(GCs)是TEAD4的激活因子。GCs通过糖皮质激素受体(GR)促进TEAD4的细胞核定位和转录活性。机制研究表明，GCs促进GR和TEAD4的相互作用，同时这一对复合物被招募到TEAD4启动子区域以促进TEAD4的转录。GCs对TEAD4的调控促进了乳腺癌细胞的增殖、转移和耐药性。临床上，TEAD4在三阴性乳腺癌病人中的表达与GR呈正相关，TEAD4的高表达预示着病人较差的预后。利用化疗药物靶向TEAD4能够抑制GCs诱导的乳腺癌进程。总之，我们的研究揭示了TEAD4在乳腺癌中新的调控因子和功能，这为乳腺癌的治疗提供了新的靶点和策略。 收起