摘要: 目前临床上最常见的肿瘤治疗方法有手术、化疗和放疗等，但这些疗法具有创伤大、治愈不彻底、副作用大等缺点。光热治疗(Photothermal Therapy，PTT)因其创伤小、毒性低、选择性好、适用范围广等优点，近些年受到研究者广泛的关注。然而，大多数肿瘤生... 展开 目前临床上最常见的肿瘤治疗方法有手术、化疗和放疗等，但这些疗法具有创伤大、治愈不彻底、副作用大等缺点。光热治疗(Photothermal Therapy，PTT)因其创伤小、毒性低、选择性好、适用范围广等优点，近些年受到研究者广泛的关注。然而，大多数肿瘤生长在组织深处，现有的利用可见光的光热疗法很难实现深层肿瘤的治疗。稀土元素掺杂的上转换纳米粒子(Upconversion nanoparticles，UCNPs)具有组织穿透深、细胞毒性低、化学性质稳定和无自发荧光等优势。因此，采用近红外光激发的上转换纳米材料联合光热治疗具有鲜明的治疗优势。 首先，本论文采用高温溶剂热分解法，合成了尺寸在19nm左右的近球形油性UCNPs，进而在UCNPs表面修饰一层具有良好生物相容性的超薄(2-3 nm)酸敏感氢氧化铝亲水层，从而实现了粒径22nm左右水溶性良好的UCNP@Al(OH)3纳米晶的制备。由于氢氧化铝与双磷酸根的良好键合作用，本研究使用了医用阿伦磷酸钠(ALS)作为中间连接体，利用其一端的双磷酸根与氢氧化铝结合同时裸露出另一端自由的氨基。在水溶液中用PEI原位还原氯金酸形成的金纳米粒子可以与ALS上裸露的氨基端结合形成稳定的金胺键，从而合成水溶性UCNP@Al(OH)3/Au纳米复合物。再次，利用NHS-PEG-NHS的一端与UCNP@Al(OH)3/Au表面的氨基形成酰胺键，而另一端与靶向剂cRGD多肽的氨基形成酰胺键，成功地合成了UCNP@Al(OH)3/Au-cRGD纳米复合物。 其次，本论文进一步研究了近红外激发下基于UCNPs和金纳米颗粒之间的荧光共振能量转移(Fluorescence Resonance Energy Transfer，FRET)效应。体外升温实验以及光热转换效率结果同时表明，当使用(980 nm，1 W/cm2)光照射UCNP@Al(OH)3/Au-cRGD纳米复合物溶液5min后，此纳米复合物在体外升温达到51.5℃时，其光热转换效率可达到24.3%。说明UCNP@Al(OH)3/Au-cRGD纳米复合物具有较高的光热转换效率因此光热升温效果显著。后续细胞毒性实验研究表明，在近红外光(980 nm，0.5 W/cm2)照射U87MG(恶性神经胶质瘤细胞)细胞1min、3min和5min三个时间段后，细胞存活率分别为86.90%、75.43%和55.61%，表明UCNP@Al(OH)3/Au-cRGD纳米复合物具有良好的生物相容性且光热治疗效果明显。再将纳米复合物通过尾静脉注射到U87MG荷瘤小鼠体内，纳米复合物靶向到肿瘤细胞，而后超薄的酸敏感氢氧化铝亲水层在酸性肿瘤微环境中逐渐分解，纳米复合物的尺寸减小，进而增强了其体内代谢排除效率，大大降低了生物毒性。氢氧化铝分解后金纳米粒子从其表面脱离，导致FRET效应减弱，而随后UCNPs裸露出来，成像结果显示注射后1.5h荧光开始增强，继而在3h后达到最强，因此判断1.5h左右是光热治疗的最佳时间点。光热治疗处理2周后的荷瘤小鼠与对照组相比肿瘤消融明显，表明此纳米复合物具有良好的荧光成像介导的光热治疗效果。同时，针对荷瘤小鼠治疗后主要器官H&E染色结果显示，纳米复合物对各正常器官基本没有毒性，具有良好的生物安全性。 因此，本研究通过构建稀土上转换纳米粒子与金纳米粒子的复合物，利用长穿透低创伤的近红外光实现安全高效的肿瘤部位的荧光成像和光热治疗。其中pH敏感性氢氧化铝具有良好的生物安全性，为后续制备优良的pH响应性纳米药物提供了依据。 收起