摘要: Hippo信号通路是一条在进化上高度保守的通路，通过协调细胞增殖、分化以及凋亡来调控组织或者器官的大小。此外，Hippo信号通路还参与调控组织再生、免疫应答、肿瘤的发生等生物学过程。Hippo信号通路失调能够导致发育的异常、神经退行性疾病甚至肿瘤... 展开 Hippo信号通路是一条在进化上高度保守的通路，通过协调细胞增殖、分化以及凋亡来调控组织或者器官的大小。此外，Hippo信号通路还参与调控组织再生、免疫应答、肿瘤的发生等生物学过程。Hippo信号通路失调能够导致发育的异常、神经退行性疾病甚至肿瘤的发生。寻找Hippo信号通路的调控因子已经成为发育生物学中的一个研究热点，并且全面了解Hippo信号通路的调控系统为疾病的治疗提供良好的理论基础。近年来研究发现，蛋白质翻译后修饰如磷酸化在Hippo信号通路中扮演着重要的作用。激酶介导的磷酸化修饰可以影响蛋白的构象、定位和稳定性等，参与调控多个信号通路。为了系统地研究激酶在Hippo信号通路中的作用，在果蝇中进行基于RNA干扰的遗传学筛选，并发现激酶Shaggy(Sgg)/GSK-3β与Hippo信号通路已知的成员存在遗传学相互作用。Sgg过表达上调Hippo通路靶基因的表达，而其功能缺失导致靶基因表达的降低。并且，Sgg对Hippo信号通路的调控作用依赖于自身激酶活性。通过遗传显性上位分析，发现Sgg在Expanded(Ex)平行或更上游的位置发挥功能。进一步研究表明，Expanded(Ex)是Sgg在Hippo信号通路的作用靶点:在果蝇翅成虫盘中，Sgg过表达能够导致Ex蛋白水平降低;Sgg功能缺失会引起Ex蛋白增多。最后，发现，F-box蛋白Slmb对Ex蛋白稳定性的影响以及对Hippo通路靶基因的调控依赖于Sgg的正常功能。 我们的工作鉴定出一个新的Hippo信号通路调控因子Sgg/GSK-3β，并证明Sgg通过影响Ex蛋白的稳定性来负向调控Hippo信号通路。在果蝇中，首次报道Sgg激酶在Hippo信号通路中的作用，为激酶调控Hippo通路提供了新的依据，同时为Hippo通路异常导致的疾病治疗提供一个新的靶点。 收起