摘要: 发育生物学的关键课题是协调细胞的增殖、生长和分化，从而产生大小合适的组织、器官和个体，以及通过基因表达调控，形成特化的结构以实现相应的生物学功能。那么，发育过程中组织的大小是如何调控的？基因的表达模式如何建立？组织生长同基因表达模... 展开 发育生物学的关键课题是协调细胞的增殖、生长和分化，从而产生大小合适的组织、器官和个体，以及通过基因表达调控，形成特化的结构以实现相应的生物学功能。那么，发育过程中组织的大小是如何调控的？基因的表达模式如何建立？组织生长同基因表达模式建立之间如何相互协调？基于上述问题，本论文包含相对独立但内容紧密相关的两个部分，即发育过程中的组织或器官大小调控机制，以及基因表达如何同个体大小相协调。 Hippo信号通路在进化上高度保守，参与调控细胞的增殖和死亡，与组织生长和肿瘤发生密切相关。论文的第一部分探讨了在果蝇的发育过程中Dishevelled(Dsh)对Hippo信号通路的调控机制。前人研究发现，作为Wingless(Wg)/Wnt信号通路的关键成员，Dsh可以参与调控Hippo通路，但是具体的机制还有待研究。我们的结果表明，Dsh在果蝇幼虫的翅成虫盘抑制Hippo通路下游效应因子Yorkie(Yki)的活性及其靶基因的表达。进一步的研究证明，Dsh可以促进激酶Warts(Wts)的蛋白稳定性，并促进Wts蛋白的保守疏水基序(hydrophobic motif)的磷酸化，但并不上调Hippo(Hpo)蛋白的激酶活性。在S2细胞中，锚定在细胞膜上的Dsh仍然可以稳定Wts蛋白、促进其疏水基序的磷酸化并抑制Yki的活性，说明Dsh在细胞质或者细胞核中的定位可能不是调控Hippo通路活性所必需的。这些结果表明，Dsh可以作为Hippo通路活性的正调控因子，介导了果蝇发育过程中Wg/Wnt和Hippo通路的相互作用。 论文第二部分探讨了胚胎发育过程中的基因表达与胚胎大小的关系。利用人工筛选获得的大小差异显著的果蝇胚胎，研究早期胚胎发育过程中6个间隙基因表达的尺度性特征（scaling property;即基因表达在胚胎前后轴的位置同胚胎大小的比例关系）及其发生机制。发现，间隙基因表达的尺度性并非恒定不变，而是随发育过程动态变化。就胚胎整体而言，胚胎前后轴的前部和后部的尺度性不同，前部表现为over-scaling，而后部为under-scaling。有趣的是，在胚胎中后部，under-scaling产生后随着发育时间逐渐向胚胎后部推移。通过分析基因的表达水平和空间分布，并借助基因环路模型，证明形态发生素Bicoid的尺度性可以在大小胚胎中产生基因表达水平的差异，并通过间隙基因间的交叉调控机制，在胚胎中后部导致under-scaling的动态发生。这些结果表明，形态发生素编码的尺度信息被下游基因在胚胎局部读取，并通过基因调控网络在更大范围内动态调控胚胎的尺度特征，这可能是发育过程中尺度特征建立的一个常用机制。 收起