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国家工程技术图书馆
2022年11月29日
摘要: 研究背景 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematous,SLE)是一种可致机体多系统损伤的自身免疫性疾病。由于机体对抗原的免疫耐受性丧失导致免疫系统攻击健康的组织和细胞,因此,SLE患者的主要特征为体内产生大量抗体并伴有免疫复合物的沉积... 展开 研究背景 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematous,SLE)是一种可致机体多系统损伤的自身免疫性疾病。由于机体对抗原的免疫耐受性丧失导致免疫系统攻击健康的组织和细胞,因此,SLE患者的主要特征为体内产生大量抗体并伴有免疫复合物的沉积。SLE发病机制及病因至今尚未完全阐明,已有研究表明SLE与激素、遗传及环境因素有关。 既往研究主要探讨编码RNA和疾病的关系,近年来,长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)成为新的关注点。研究表明多种lncRNAs可对细胞功能进行调节,如染色体修复、基因转录、RNA剪切及蛋白转运等;进一步研究发现,lncRNAs可对T细胞、B细胞及NK细胞等多种免疫细胞生长分化进行调控。近年来,多项研究表明lncRNA可参与癌症、心血管疾病及多种自身免疫性疾病的发生与发展,如lncRNAC5T1与类风湿关节炎发病机制相关等。 随着对lncRNA的深入研究,结果发现lncRNA可能在自身免疫病的发生发展过程中起着重要作用。基于文献资料及本课题组前期对lncRNA的研究结果,推测lncRNA可能参与SLE疾病的发生,并可能成为新的治疗靶点。 目的 检测SLE患者和健康对照的外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclearcells,PBMCs)中5种lncRNAs(lnc0640、lnc3643、lnc5150、lnc7514和lncagf)的表达水平并探讨表达水平与临床症状和实验室指标间的关联;同时研究汉族人群中lnc0640、lnc5150基因多态性与SLE易感性的关联性。 方法 本研究分为两个阶段,设计类型均为病例对照研究。第一阶段研究中共纳入76例SLE患者和71例健康对照,采用实时荧光定量聚合酶链式反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR)检测研究对象PBMCs中5种lncRNAs的表达水平;分析病例组和对照组lncRNAs表达水平差异,并探讨表达水平与临床表现及实验室特征的关联。第二阶段纳入660例SLE病例及860例健康对照,通过Fluidigm EP1平台以及TaqMan SNP探针分型方法检测lnc0640(rs8121205、rs6085190、rs6085189、rs13039216)和lnc5150(rs144047453、rs141561256)单核苷酸多态性(sinle-nucleotide polymorphisms,SNPs)位点;检测并分析所有位点的基因型、等位基因频率,并探讨病例组中多态性位点和临床表现的关系。采用SPSS 23.0对表达水平和基因多态性结果进行分析,其中基因型频率的统计分析需进行Bonferroni多重校正,检验水准α=0.0083(0.05/6);其余统计分析检验水准α=0.05。 结果 (1)SLE患者组PBMCs中lnc0640表达水平高于健康对照组(Z=-2.233,P=0.026),而lnc5150的表达水平低于健康对照组(Z=-6.016,P<0.001);SLE患者中lnc3643在狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)组中表达水平低于非LN组(Z=-2.441,P=0.015);Lnc3643、lnc7514及lncagf在SLE病例组和健康对照组间表达水平均无差异(均有P>0.05);Lnc0640、lnc5150、lnc7514和lncagf在LN组和非LN组间表达水平均无差异(均有P>0.05)。 (2)SLE患者的lncRNAs表达水平与临床表现进行关联性分析发现,SLE伴皮疹或胸膜炎的患者lnc3643表达水平低于不伴皮疹或胸膜炎的患者,差异具有统计学意义(均有P<0.05);lncRNAs表达水平与实验室结果的关联性分析发现lnc3643、lnc7514与SLE疾病活动度评分(systemic lupus erythematosus diseaseactivity index 2000,SLEDAI-2K)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)均呈负相关(均有P<0.05)。 (3) 对lnc0640 SNPs(rs8121205,rs6085190,rs6085189,rs13039216)和lnc5150 SNPs(rs144047453,rs141561256)等6个SNP位点的基因分型结果分析发现,6个SNPs位点基因频率在SLE病例组和健康对照组中分布无差异,且显隐性模型分析结果均未发现差异(均有P>0.0083)。 (4)对SLE病例组中基因频率进一步分析发现lnc0640 rs13039216的基因型和等位基因频率在伴或不伴盘状红斑或光敏感症状亚组间不同,差异具有统计学意义(χ2=15.521,P<0.001,χ2=9.991,P=0.002;χ2=6.612,P=0.037,χ2=5.515,P=0.019);肾炎组中lnc5150 rs141561256的基因型AA和A等位基因频率高于非肾炎组(χ2=8.783,P=0.012;χ2=6.478,P=0.011)。 结论 与健康对照相比,SLE患者PBMCs中lnc0640过表达,而lnc5150水平有所降低,进一步分析发现,SLE合并肾炎病例中lnc3643表达水平低于不伴肾炎病例组,且lnc3643与SLEDAI呈负相关。基因分型结果显示,6个SNPs位点与SLE易感性无关联,但在SLE组中进一步分析发现,lnc5150 rs141561256和lnc0640 rs13039216可能与SLE某些临床症状的发生有关联。 收起
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