摘要: 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性炎症，属于自身免疫性疾病，会导致长期的关节滑膜炎症，关节炎，骨损伤进而导致关节功能障碍。RA的病理特征表现为关节滑膜长期的慢性炎症，免疫细胞长期表达释放炎性因子诱导滑膜细胞逐渐增生形成... 展开 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性炎症，属于自身免疫性疾病，会导致长期的关节滑膜炎症，关节炎，骨损伤进而导致关节功能障碍。RA的病理特征表现为关节滑膜长期的慢性炎症，免疫细胞长期表达释放炎性因子诱导滑膜细胞逐渐增生形成侵袭性炎症组织——血管翳，对关节软骨及软骨下骨组织进行侵蚀破坏。在患病晚期时还会引发关节强直，导致关节畸形及功能退化，行动力丧失，同时可引发各类并发症，严重危害RA患者的生命健康。RA的发病机制目前尚未完全明了，有多方面因素，其中免疫，遗传及环境等因素起主要引发作用。有研究表明免疫系统调节功能紊乱是导致炎症反应疾病的重要因素,机体对外源性或内源性抗原物质直接或通过巨噬细胞呈递的刺激，使相应T-细胞活化，部分T-细胞产生大量多种致炎性细胞因子造成各类组织器官不同程度的损伤或破坏，同时进一步诱导更多的免疫细胞参与相互作用促使更多炎性细胞因子释放。大量研究表明，通过药物作用治疗RA，抑制炎性细胞在炎症部位的聚集，下调各类炎症因子的表达及抑制炎性细胞释放促炎因子，是有效的治疗方法。 近些年，具有光热转换性能的纳米材料广泛应用于光热治疗各类疾病的研究，光热纳米材料用于治疗RA的机制，是通过近红外激光照射富集在炎症关节的光热纳米，将光能转化为热能，缓解关节病痛，同时温度升高有利于药物的释放。钯纳米片的高效光热转化率和多次照射使用后的稳定性，使钯纳米片作为光热试剂展现出优越的应用前景。 基于以上研究背景，本论文设计合成了一系列具有光热性能的功能化钯纳米复合材料，系统研究其光热性能、载药及抗炎等生物活性。旨在寻找一种有别于传统治疗RA的新型药物。全文共分为三个章节。 第一章：绪论，简要介绍了RA病症及病理特征、及当前治疗RA的主要方法，同时阐述了当前载药治疗RA所面临的挑战。其次介绍了载药纳米光热作用和靶向作用协同治疗疾病的机制，最后本课题研究光热和靶向协同作用治疗RA的优势，以及本课题的选题目的和意义。 第二章：设计合成了半胱氨酸(Cys)修饰的钯纳米片(Pd-Cys)，同时负载甲氨蝶呤(MTX)和靶向多肽RGD制得钯复合纳米(Pd-Cys@MTX@RGD)，开展了Pd-Cys@MTX@RGD作为靶向光热抗炎药物的研究。RGD多肽促使复合纳米靶向富集炎症部位，钯纳米片的光热作用为炎症部位热疗提供热量的同时，还能促进药物的释放，并且可以产生光声信号，利用光声信号可以追踪定位复合纳米在活体中分布，监控炎症部位的靶向治疗效果。Pd-Cys@MTX@RGD在HUVEC细胞及RAW264.7细胞实验中表现出较低的细胞毒性，较高的细胞摄取率，以及显著下调相关炎性因子TNF-α和COX-2表达效果，在CIA小鼠实验中表现出明显的靶向聚集效果，明显提高CIA小鼠关节炎症的治疗效果。相比传统治疗中MTX用药剂量，这个新颖的递药体系用药剂量大大降低，能明显降低药物剂量带来的体内毒副作用。 第三章，首先制备了Pd纳米短棒，并合成了以PLGA为外壳，包覆Pd纳米短棒、磁性Fe3O4纳米、碳酸氢铵及磷酸化地塞米松为内核的pH-PLGA/Fe/Pd/DEX-p多功能复合纳米粒子，开展了pH-PLGA/Fe/Pd/DEX-p作为磁靶向光热抗炎药物的研究。Pd纳米短棒的光热效应促使碳酸氢铵分解产生气体胀破纳米粒子，使药物释放，同时纳米的光热效应为炎症部位热疗提供热源，并且光热效应可以产生光声信号，用于追踪定位复合纳米在活体中分布。pH-PLGA/Fe/Pd/DEX-p在RAW264.7细胞实验中表现出优良的生物相容性，以及显著下调相关炎性介质iNOS和IL-6的表达，在CIA小鼠实验中表现出明显的磁靶向聚集效果，明显改善了CIA小鼠的关节炎症状，起到很好的治疗效果。相比传统治疗中DEX-p的用药剂量，这个新颖的递药体系大大降低了用药剂量，避免了长期高剂量用药引起的体内毒副作用。 收起