摘要: 目的： 1.药物浓度监测下摸索硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）治疗克罗恩病（Crohn’s disease）的合适剂量； 2.探讨红细胞内AZA代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotide，6-TGN）浓度监测指导下的AZA剂量调整在提高CD临床缓解率，降... 展开 目的： 1.药物浓度监测下摸索硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）治疗克罗恩病（Crohn’s disease）的合适剂量； 2.探讨红细胞内AZA代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotide，6-TGN）浓度监测指导下的AZA剂量调整在提高CD临床缓解率，降低不良反应发生风险的作用； 3.分析巯嘌呤甲基转移酶（thiopurine S-methyltransferase，TPMT）编码基因TPMT基因型检测在AZA剂量调整中的价值。 方法： 前瞻性观察性研究。收集自2013年6月至2014年4月在安徽医科大学第一附属医院消化内科确诊的活动期CD、符合入选排除标准并维持缓解患者85例，随访至少12个月至2015年4月，剔除资料不全14例，失访2例，最终69例纳入研究。 1.详细记录其人口学资料、吸烟史、确诊年龄、病程、家族史、临床表现、实验室检查、内镜表现、影像学资料及详细药物治疗方案等，AZA治疗前均予以TPMT基因型检测，AZA剂量依据6-TGN浓度及白细胞计数进行调整。 2.接受AZA治疗的患者第一月每周随访1次，一月后每月随访一次至半年，半年后每3月随访一次，将2015年4月、不能耐受停药或失应答转换治疗以及患者死亡作为随访终点，口服AZA半年内每月检测6-TGN浓度，以后每次随访时检测，若发生不良反应则随时检测。 3.分析统计AZA整体疗效、安全性及维持剂量，统计TPMT基因型突变情况，比较有无获得临床缓解者及有无白细胞下降者红细胞内6-TGN浓度差异，比较不同浓度区间患者临床缓解、复发及白细胞下降率差异。 结果： 1.本研究纳入统计分析的69例患者中86.96%患者获得完全临床缓解，13.04%患者为临床有效，至研究结束继续口服AZA者64例（92.75%），5人停药，AZA维持缓解平均剂量为1.53±0.48mg/kg，40.58%患者AZA剂量为1.5-2.0mg/kg。2.30.43%患者出现不良反应，其中18.84%出现白细胞减少，肝功能异常和呕吐各占9.52%，出现发热、恶心、脱发及关节疼痛各1例。 3.获得完全临床缓解者平均6-TGN浓度为302.06±115.85pmol/8×108 RBC，具有临床应答患者6-TGN浓度为264.94±164.53pmol/8×108，(t=0.847,P=0.400)；复发率为13.33%，其平均6-TGN浓度为197.74±66.54pmol/8×108 RBC，持续临床缓解患者平均6-TGN浓度为310.26±122.38 pmol/8×108 RBC，差异有统计学意义（t=-2.541, P=0.013）。 4.发生白细胞减少者平均6-TGN浓度为469.11±115.53pmol/8×108 RBC，未发生白细胞减少患者平均6-TGN浓度为257.31±83.74pmol/8×108 RBC，显著低于发生白细胞减少患者，（t=7.622,P<0.001），且6-TGN浓度与白细胞计数呈负性相关(r=-0.326,P=0.006)； 5.所有患者中仅一例患者出现TPMT基因型杂合子TPMT*3C突变，突变率为1.4%，随访过程中出现白细胞减少，其余患者均为TPMT野生型，未发生突变,预测白细胞下降的特异度为100%，灵敏度为7.69%。 结论： 1.在6-TGN浓度监测下1.5-2.0mg/kg的AZA临床缓解率高，可能为合适的维持缓解剂量； 2.基于6-TGN浓度的AZA剂量调整可较好地减少CD疾病复发及白细胞下降等不良反应发生； 3.本组研究中TPMT基因型突变率及预测白细胞减少灵敏度低，不推荐将其作为指导药物剂量调整的常规检查项目。 收起