摘要: 研究目的： 克罗恩病(Crohn's disease，CD)是一种主要发生在肠道的慢性、复发性、非特异性疾病，常见于发达国家地区，近年来流行病学和流行病学发现，东欧和亚洲患者克罗恩病发病率呈逐年上升趋势，该病不仅慢性反复发作，而且致残率高，并且患者... 展开 研究目的： 克罗恩病(Crohn's disease，CD)是一种主要发生在肠道的慢性、复发性、非特异性疾病，常见于发达国家地区，近年来流行病学和流行病学发现，东欧和亚洲患者克罗恩病发病率呈逐年上升趋势，该病不仅慢性反复发作，而且致残率高，并且患者多为青年或中年人群，不仅影响患者的生活质量，而且显著影响患者的社会生产力。英夫利昔单抗是临床上用于治疗克罗恩病效果最显著、应用最广泛的药物。随着中国克罗恩病发病率的升高，以及患者经济水平提高，克罗恩病患者对该药的需求显著增加。英夫利昔单抗是75％人源和25％鼠源杂交的单克隆抗体，通过中和炎症因子TNF-α，降低炎症活动，从而诱导和维持肠道炎症缓解，因为其含有部分鼠源抗体，部分患者体内产生抗英夫利昔单抗抗体(Antibody to infliximab，ATI)。抗英夫利昔单抗抗体是部分接受英夫利昔单抗治疗的克罗恩病患者机体免疫系统主动产生的一种抗药性抗体，但抗英夫利昔单抗抗体对克罗恩病患者的治疗及预后影响仍尚未完全清楚。目前有部分研究认为抗英夫利昔单抗抗体可能通过诱导机体加快药物代谢动力学从而影响影响患者英夫利昔单抗血药浓度（Trough level of infliximab，TLI），部分研究推测抗英夫利昔单抗抗体通过中和英夫利昔单抗而降低药物浓度，从而导致患者对克罗恩病产生临床失应答，延长患者临床活动期或长期不能诱导疾病缓解。也有研究认为抗英夫利昔单抗抗体对接受英夫利昔单抗治疗的克罗恩病患者并没有产生显著影响。目前那些患者产生抗英夫利昔单抗抗体治疗效果受影响仍不清楚，抗英夫利昔单抗抗体的滴度对机体的影响，抗英夫利昔单抗抗体对肠道粘膜愈合的影响，以及诱导抗英夫利昔单抗抗体减少产生等研究仍然缺乏研究，对于已经产生抗英夫利昔单抗抗体患者的后续治疗和随访也鲜见研究。本研究目的是评估AZA早期联合IFX治疗克罗恩病患者疗效及其对抗英夫利昔单抗抗体产生影响，评估抗英夫利昔单抗抗体对英夫利昔单抗血药浓度及临床和肠道缓解影响与药物治疗的关系。 研究方法： 对南方医科大学南方医院接受英夫利昔单抗治疗(5mg/kg)的克罗恩病患者进行回顾性研究，英夫利昔单抗和硫唑嘌呤同时治疗患者归类联合组，英夫利昔单抗单药治疗患者归类单药组。克罗恩病患者在第14周即第4次治疗前抽静脉血检测英夫利昔单抗血药浓度和抗英夫利昔单抗抗体和TNF-α(tumor necrosis factor-α)。患者接受6次英夫利昔单抗后调整治疗方案。患者在30周治疗后复查肠镜评估肠道缓解情况，通过临床症状，克罗恩病疾病活动指数(Crohn's disease activity index，CDAI)和克罗恩病简单内镜评分(Crohn's disease simplified endoscopic score，SES-CD)等评价工具及肠镜等检查方法评估克罗恩病患者疾病活动情况变化。随访时间为30周。 研究结果： 1)患者入组情况：纳入78例克罗恩病患者，分为2组：联合组(n=38)，单药组(n=40)。ATI＞0发生率总体为14.5％，联合组抗英夫利昔单抗抗体发生率为2.6％，单药组发生率为25.0％。 2)抗英夫利昔单抗抗体滴度检测：联合组患者的抗英夫利昔单抗抗体平均滴度为3.39±19.33ng/ml，单药组患者抗英夫利昔单抗抗体平均滴度为8.95±17.95ng/ml(p=0.134)。 3)药物谷浓度检测：联合组患者英夫利昔单抗的血药浓度高于单药组(5.90vs3.21ug/ml,p=0.016)。 4)粘膜愈合情况：治疗30周，联合组和单药组克罗恩病患者肠镜下粘膜缓解程度未见显著差异(p=0.237)。 5)CDAI情况：联合组比单药组在14周(0.044)和30周(0.048)时临床活动度更低。 研究结论： (1)硫唑嘌呤不仅可以减少克罗恩病患者ATI的形成风险，还可以降低ATI的滴度。 (2)硫唑嘌呤有助于维持更高水平英夫利昔单抗血药浓度水平。 (3)硫唑嘌呤联合英夫利昔单抗治疗可以降低克罗恩病临床活动度。 (4)抗英夫利昔单抗抗体可降低IFX的血药浓度。 (5)英夫利昔单抗治疗或联合硫唑嘌呤治疗对克罗恩病患者TNF-α影响无显著差异。 收起