摘要: 肺癌是当今全球范围内危害性最大的疾病之一。肺癌的发生发展是一个多步骤的复杂事件，涉及多个基因的改变和多条信号通路的异常调控。Hippo通路是近年来在果蝇中发现的与生长发育相关的信号通路，参与器官大小的调控。越来越多的研究表明，Hippo通路... 展开 肺癌是当今全球范围内危害性最大的疾病之一。肺癌的发生发展是一个多步骤的复杂事件，涉及多个基因的改变和多条信号通路的异常调控。Hippo通路是近年来在果蝇中发现的与生长发育相关的信号通路，参与器官大小的调控。越来越多的研究表明，Hippo通路的异常调控在癌症的发生发展过程中起着重要作用。然而，Hippo通路在肺癌发生发展中的功能及作用机理还尚待阐明。 LKB1是肺癌中常见的突变抑癌基因之一，在大约30％的非小细胞肺癌中存在着LKB1基因的突变。已有研究表明，LKB1缺失的肿瘤中YAP高度激活，然而YAP是否介导了LKB1缺失所引起的肿瘤进展目前还缺乏实验证据。第一部分工作中，利用肺癌小鼠模型发现肺泡二型上皮细胞特异性过表达YAP产生肺组织增生;过表达YAP显著促进KrasG12D小鼠肺肿瘤的发展进程;双拷贝敲除Yap显著抑制Lkb1L/L/KrasG12D小鼠肺肿瘤的发展进程，提示YAP介导了LKB1缺失促进肿瘤发生发展的功能。机制研究表明，YAP通过转录调控下游基因Survivin的表达从而促进肺癌的恶性进展。这部分工作为YAP介导LKB1缺失肺腺癌的恶性进展提供了实验证据，提示靶向YAP可能是治疗LKB1缺失肺腺癌的策略。 本实验室前期工作中，发现Lkb1缺失的肺腺癌在恶性进展到一定程度后会转分化成肺鳞癌，但这一过程发生的分子机制还有待阐释。基于YAP在正常胚胎发育和成体干细胞的分化及命运决定过程中的重要作用，猜测YAP也可能参与病理条件下尤其是肿瘤发生发展过程中的细胞谱系转变过程。第二部分工作中，通过肺癌临床样本、肺癌细胞系和肺癌小鼠模型的整合性研究，发现YAP在肺腺癌和肺鳞癌中的表达和定位呈现明显差异;功能研究发现抑制YAP表达显著加速肺腺癌向肺鳞癌的转分化，YAP的持续性激活明显抑制转分化;机制研究表明LKB1的缺失导致肺腺癌中YAP高表达并激活，YAP活化后上调ZEB2的表达进而抑制DNp63的转录;肺腺癌向鳞癌转分化过程中，YAP的失活导致了ZEB2表达的下调进而引起DNp63转录的去抑制，DNp63的表达最终开启了肺腺癌向鳞癌转分化相关的一系列程序。这部分工作揭示了YAP在肺腺癌向肺鳞癌转分化中的重要作用及其分子机制，增进了人们对于Hippo通路在肿瘤细胞可塑性中功能的认识，为肺癌的临床治疗提供了潜在的新思路和新策略。 合作课题组前期工作筛选到了调控Hippo通路的分子——Sd-Binding-Protein(SdBP)，进一步的功能研究表明SdBP能抑制由Yorkie(Yki)诱导的过度增殖，提示SdBP可能在器官大小调控及肿瘤形成中起着重要的作用。第三部分工作中，通过分析小鼠肺腺癌肿瘤和肺腺癌临床样本，文章发现VGLL4（SdBP在哺乳动物中的同源物）在肺腺癌肿瘤中低表达;功能学实验证实VGLL4能抑制肺癌细胞的生长，VGLL4过表达能抑制肺癌小鼠的肿瘤发展进程;机制研究表明VGLL4通过与YAP竞争性地结合TEADs，抑制Hippo通路下游效应分子YAP-TEADs复合物的转录活性，进而抑制肺癌细胞的生长。这部分工作阐释了VGLL4抑制肺癌生长的分子机理，为Hippo信号通路的研究增加了新的内容，提示VGLL4可能是治疗YAP异常激活的肺癌的新切入点。 本论文针对Hippo通路下游效应分子YAP在肺癌发生发展过程中的作用和机理展开了系统性的研究，同时发现了调控Hippo通路的新分子，阐明其在肺癌中的功能和作用机制，这些工作为将来肺癌的临床治疗提供了潜在的新分子靶点和治疗策略。 收起