摘要: 很多具有查尔酮骨架的化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗寄生虫等多种生物活性，它们在化学界、医学家及药学界引起了广泛关注。其中，查尔酮的抗肿瘤活性表现出最为诱人的发展前景，其机制主要表现在抗血管生成以及抗微管蛋白聚合两个方面。同样，由于氨基... 展开 很多具有查尔酮骨架的化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗寄生虫等多种生物活性，它们在化学界、医学家及药学界引起了广泛关注。其中，查尔酮的抗肿瘤活性表现出最为诱人的发展前景，其机制主要表现在抗血管生成以及抗微管蛋白聚合两个方面。同样，由于氨基硫脲和氨基胍化合物具有对人体低毒及较好的生物活性，从而也成为药物研究的一个热点。本论文设计合成了两个系列分别具有查尔酮氨基硫脲和查尔酮氨基胍基本骨架的新型化合物，并进行了系统的活性筛选和构效关系研究，其中多数化合物具有很好的EGFR抑制活性及抗tubulin聚合活性。根据基于结构设计的原理，借助于分子模拟计算技术，共设计合成了46个新化合物，并测试了所有化合物的生物活性，简述如下。 (1)合成了24个查尔酮氨基硫脲衍生物(4a-4x)，并测定了它们的EGFR抑制活性。首先借助于Autodock软件将不同取代的查尔酮化合物与EGFR蛋白分子进行模拟对接，得到对接的结合能以及抑制常数，并根据相互作用力和对接构象分析两者相互作用的分子机制。根据批量计算的结果筛选出其中24个化合物。其次分两步进行化学合成，第一步合成一系列不同取代的查尔酮化合物，第二步再与氨基硫脲接枝形成目标产物。然后对所有化合物进行结构鉴定，包括1H NMR、ESI-MS、元素分析以及晶体结构测定。最后对本系列化合物进行活性测定，主要包括抗HepG2增殖试验，EGFR抑制试验以及流式实验测试。结合分子模拟和生物活性筛选的结果，我们发现化合物4r对EGFR的抑制活性最好，IC50值为0.35μM，与阳性对照Erlotinib相当。 (2)合成了22个查尔酮氨基胍衍生物(5a-5v)，并测定了它们的抗tubulin聚合活性。首先借助于Autodock软件将不同取代的查尔酮化合物与tubulin蛋白分子进行模拟对接，得到对接的结合能以及抑制常数，并根据相互作用力和对接构象分析两者相互作用的分子机制。根据批量计算的结果筛选出其中22个化合物。其次分两步进行化学合成，第一步合成一系列不同取代的查尔酮化合物，第二步再与氨基胍接枝形成目标产物。然后对所有化合物进行结构鉴定，包括1H NMR、ESI-MS、元素分析以及晶体结构测定。最后对本系列化合物进行活性测定，主要包括抗MCF-7增殖试验，tubulin聚合活性测定，DAPI荧光染色试验以及细胞周期分析。结合分子模拟和生物活性筛选的结果，我们发现化合物5q抑制tubulin聚合的活性最好，IC50值为8.4±0.6 uM，与阳性对照colchicine相当。 收起