摘要: 目的：临床实践发现，合用五酯胶囊可以增加他克莫司血药浓度，降低他克莫司服用量。五脂胶囊是华中五味子（北五味子）醇提法制备的有效成分混合物，五味子甲素、乙素是五味子的重要的药理活性成分。国内外对于五味子甲素、乙素与药物相互作用机制的... 展开 目的：临床实践发现，合用五酯胶囊可以增加他克莫司血药浓度，降低他克莫司服用量。五脂胶囊是华中五味子（北五味子）醇提法制备的有效成分混合物，五味子甲素、乙素是五味子的重要的药理活性成分。国内外对于五味子甲素、乙素与药物相互作用机制的研究报道尚少，也不全面。本课题拟从体外、体内两方面，较全面的研究五味子甲素和乙素对 CYP3A和P-糖蛋白的作用，探讨其对药物代谢的影响，为临床提供合用五酯胶囊用量的理论依据和用药标准，减少或避免由于合用五味子药物而引起的其它药物血药浓度升高而导致的药物不良反应。 方法：1.五味子甲素、乙素对细胞色素CYP3A的影响及机制研究，体外研究以大鼠肝微粒体酶为载体，通过体外温孵法考察五味子甲素、乙素等对CYP3A的作用机制，采用HPLC法测定酶孵育体系中1′-羟基咪达唑仑的生成量，以1′-羟基咪达唑仑与空白对照组的百分率-log（SchA）及-log（SchB）拟合曲线求得IC50值以不同浓度的SchA、SchB的酶促动力学方程计算各自的Vmax及 Km。2.体内研究以咪达唑仑作为探针药物，采用HPLC法测定血浆中1，-羟基咪达唑仑和咪达唑仑的浓度，用DAS2.0处理血药浓度－时间数据，对主要药动学数据进行统计分析。以1′-羟基咪达唑仑与咪达唑仑的AUC（0～3 h）比值及咪达唑仑的体内清除率为指标考察不同给药剂量下，五味子甲素、乙素对CYP3A的作用。3.五味子甲素、五味子乙素对 P糖蛋白的影响及机制研究，体外研究建立Caco-2细胞模型，通过双向转运实验考察五味子甲素、乙素等对 P-糖蛋白的影响，即首先通过 Papp值及 PDR值评价五味子甲素、乙素是否为Caco-2细胞转运底物，然后测定这两种试验药物对Caco-2细胞转运同位素标记后的环孢素A影响。 结果：1. CYP3A体外微粒体试验通过二次拟合计算出SchA及SchB的抑制常数（Ki），结果表明 SchA和SchB对肝微粒体的IC50分别为6.26μmol/ml、5.5μmol/ml，Ki分别为5.5μmol/ml、4.24μmol/ml，根据双倒曲线拟合所在的象限区域可以判定 SchA和SchB对肝微粒体CYP3A的抑制作用属于混合型抑制。2. CYP3A体内代谢试验结果表明3天单次给予五味子甲素低、中、高（8 mg/kg、16 mg/kg及32 mg/kg）使1′-羟基咪达唑仑与咪达唑仑的AUC（0～3 h）从1.25分别降至0.78、0.85、0.56，经统计分析均有显著差异（P<0.05），表明五味子甲素、乙素对CYP3A有显著抑制作用，浓度依赖性不明显。同时测定灌胃后的大鼠肝微粒体活性常数Km，空白组、甲素低、中、高剂量组以及乙素中剂量组的Km值分别为14.53、17.53、18.03、20.29、21.46、18.9（μmol/ml），表明药物灌胃后，CYP3A活性受到抑制，与探针底物亲合性降低。3. P－糖蛋白细胞转运实验结果发现五味子甲素、乙素PDR值约等于1，不是此种细胞的转运底物。 结论：在临床上药物的联合运用中，五脂胶囊有可能影响经P－糖蛋白吸收、经细胞色素P4503A代谢的其他合用药的体内处臵过程，对临床上指导合理用药提供可靠的理论依据。 收起