摘要: 目的： 探讨5-HT2A相关转导通路上G蛋白、腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶和cAMP反应元件结合蛋白(CREB)相关基因SNPs与心境障碍关系，分析相关基因突变合并存在时是否增加心境障碍发病风险。 方法： 1.根据美国精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-... 展开 目的： 探讨5-HT2A相关转导通路上G蛋白、腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶和cAMP反应元件结合蛋白(CREB)相关基因SNPs与心境障碍关系，分析相关基因突变合并存在时是否增加心境障碍发病风险。 方法： 1.根据美国精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-IV)和《中国精神障碍分类方案及诊断标准(第三版)》(CCMD-3)有关心境障碍的诊断标准，选择符合有关双相或抑郁症诊断标准的汉族患者417例(其中抑郁症326例，双相障碍91例)，在相同地区范围内选择293名汉族健康对照；分别比较病例组基因型、等位基因分布差异，并与心境障碍进行关联分析。 2.采用连接酶反应技术(LDR)，检测5-HT2Ars6311、GNg3rs5443、ADCY9rs2230739和PDE1Ars1549870等5-HT2A相关信号转导的5个SNPs的基因多态性。 3.选用SPSS11.5 for windows软件包进行数据处理。采用拟合优度卡方检验，分析基因型、等位基因频率是否符合Hardy-Weinderg平衡定律；病例和对照组的基因型和等位基因频度比较，比较采用X2检验；选用多元回归分析、关联比(odds ratio，OR)和95％的置信区间(confidence in teval，C1)评价患病风险；显著性水平为p=0.05。 结果： 1.5个SNPs位点的检测结果：对710个汉族人DNA样本的rs6311、rs5443、rs2230739、rs2551638和rs1549870等5个SNPs位点的检测发现，rs6311、rs5443、rs2230739和rs1549870在汉族人群中存在多态性，而CREB1rs2551638则在汉族人中不存在多态性。 2.病例组与对照组SNPs基因型频率和等位基因频率比较：417例心境障碍患者rs6311的TT、TC和CC三种基因型频率分别为0.316、0.494和0.19，其T等位基因频率为0.563，C等位基因频率为0.437;293名健康对照rs6311的TT、TC和CC三种基因型频率为0.433、0.430和0.137，其T等位基因频率为0.648，C等位基因频率为0.352；三种基因型分布存在显著性差异，病例组TT型明显减少，而CC型增多(x2=11.003，p=0.004)；病例组T等位基因频率降低，C等位基因频率增高(OR=1.434，95％CI=1.153～1.783；x2=10.523，p=0.001)。417例心境障碍患者rs5443的TT、TC和CC三种基因型频率为0.18、0.472和0.348，其T等位基因频率为0.416，C等位基因频率为0.584；293名健康对照rs5443的TT、TC和CC三种基因型频率为0.181、0.505和0.314，其T等位基因频率为0.433， C等位基因频率为0.567；两组基因型和等位基因比较差异均无显著性意义p>0.05)。415例心境障碍患者rs2230739的GG、GA、AA三种基因型频率分别为0.176、0.498和0.335，其G等位基因频率为0.42，A等位基因频率为0.58：293名对照组rs2230739的GG、GA、AA三种基因型频率分别为0.119、0.515和0.365，其G等位基因频率为0.377，A等位基因频率为0.632；两组基因型和等位基因比较差异均无显著性意义(P>0.05)。408例心境障碍患者rs1549870的GG、GA、AA三种基因型频率分别为0.49、0.426和0.083，其G等位基因频率为0.703，A等位基因频率为0.297；291名对照组rs1549870的GG、GA、AA=种基因型频率分别为0.557、0.361和0.082，其G等位基因频率为0.737，A等位基因频率为0.263；两组基因型和等位基因比较差异均无显著性意义(P>0.05)。 3.不同亚型间SNPs基因型和等位基因分布比较：326例抑郁症患者中共有男134例，女192例，比较抑郁组与对照组比较发现，rs6311三种基因型分布存在组间显著性差异，抑郁症组TT型明显减少，而GG型增多(x2=6.460，p=0.04)，抑郁症组的T等位基因频率低于对照组，C等位基因频率则明显高于对NN(OR=1.360，95％CI 1.080～1.712；x2=6.865，p=0.009)；rs5443、rs2230739和rs1549870的基因型分布频率和等位基因频率则未见两组间存在明显差异(P>0.05)。抑郁症组男性患者与女性患者4个SNPs基因型和等位基因分布比较，均未见明显组间差异(P>0.05)。 91例双相障碍患者与117健康对照比较发现，rs6311三种基因型分布存在组间显著性差异，双相组Tr型明显减少，而GG型增多(x2=11.031，p=0.004)；其他位点的基因型分布频率则未见两组间存在明显差异(P>0.05)。双相组rs6311T等位基因频率低于对照组，C等位基因频率则明显高于对照组(OR=1.735，95％CI=1.168～2.578：X2=7.504，p=0.006)：其他SNPs的两组差异未见显著性意义(P>0.05)。 4.SNPs基因型与心境障碍的关联分析：将病例组与对照组rs6311、rs5443、rs2230739和rs1549870等4个SNPs的基因型进行关联分析发现，rs6311CC基因型患病的相对危险度为(OR=1.487，95％CI=0.983～2.249；x2=3.561，p=0.059)，TT基因型患病的相对危险度为(0R=1.659，95％CI=1.216～2.262；x2=10.287，p=0.001)。rs5443 TT、rs5443 TC、rs2230739AA、rs2230739GA、rs1549870GG则均未见组间差异(P>0.05)。采用logistic回归分析，4个SNPs各基因型心境障碍关系，结果发现rs6311的TT和TC基因型进入方程，回归系数为分别为-0.618和-0.161。 5.rs6311与其他SNPs患病的联合风险：将rs6311各基因型与其他SNPs基因型的联合风险进行比较发现，rs6311的CC与rs5443Tr或CC合并存在时，患病风险增加【(OR=4.838，95％CI=1.091～21.450；x2=5.237，P=0.022)或(0R=3.329，95％CI=1.703-6.510；x2=13.662，p=0.000)1；rs6311的CC与rs2230739的GG合并时患病风险增加【(OR=3.375，95％CI=0.961～11.851，x2=4.046，p=0.044)】；rs6311 CT与rs1549870 AG合并患病风险增加【(OR=1.645，95％CI=1.107～2.444，x2=6.313，p=0.013)]。 结论： 1.5-HT2Ars6311在汉族心境障碍患者存在C等位基因频率增高，T位基因频率降低现象，且C等位基因频率增高在抑郁和双相中普遍存在， rs6311C等位基因频率升高导致患病风险增加，提示rs6311可能是5一HT2A基因的高功能位点，建议将该位点作为心境障碍的标志性位点进一步研究。 2.GB3的rs5443和ADCY9的rs2230739两个位点在汉族中均属高频位点，病例组与对照比较没有发现与心境障碍存在关联的证据，但当rs6311CC与rs5443TT或CC型，以及与rs2230739的GG合并存在时患病风险有明显增加趋势，提示GB3和ADCY9可能是心境障碍的微效基因之一。 3.没有发现PDE1Ars1549870与心境障碍关联的直接证据。 4.CREB1rs2551638位点在汉族患者中不存在多态性，无法依赖该位点推断CREB与心境障碍的关系。 收起