中国科学技术信息研究所--国家工程技术数字图书馆

[学位论文] 钱洁重庆医科大学 2018年硕士导师: 朱江共25页

摘要 : 下咽癌是耳鼻咽喉头颈外科较为常见的恶性肿瘤之一，且近年来发病率呈上升趋势。下咽指会厌上缘至环状软骨下缘的区域，包括梨状窝区、下咽后壁区和环后区三个解剖亚区。因下咽解剖位置及结构的特殊性，此处发生恶性肿瘤的早期症状不明显，患者就诊时... 展开

关键词 : 下咽癌临床治疗治疗策略

2. 表达IL-21-gpi或IL-21-gpi-GM-CSFs瘤苗的抗肿瘤效应及其机制研究

[学位论文] 赵枫姝东南大学 2009年博士导师: 窦骏共76页

摘要 : 近年来，免疫治疗在肿瘤研究中越来越受到人们重视。其中，细胞因子因其能在体内激活免疫细胞，对细胞免疫和体液免疫都有调节作用，因此在肿瘤免疫治疗中具有十分重要的作用，常被用作疫苗辅佐剂以达到治疗肿瘤的目的。目前较为常用的是在体外利用基... 展开近年来，免疫治疗在肿瘤研究中越来越受到人们重视。其中，细胞因子因其能在体内激活免疫细胞，对细胞免疫和体液免疫都有调节作用，因此在肿瘤免疫治疗中具有十分重要的作用，常被用作疫苗辅佐剂以达到治疗肿瘤的目的。目前较为常用的是在体外利用基因工程技术修饰肿瘤细胞，使之表达免疫刺激因子而在体内诱导抗肿瘤效应。IL-21主要由活化的T细胞产生，对适应性免疫和固有免疫都有调节作用。在小鼠肿瘤模型中，IL-21可通过增强T细胞和NK细胞活性等诱导抗肿瘤效应，在多种小鼠肿瘤模型及乳腺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌等临床实验中，都证实能有效诱导强烈的抗肿瘤效应，可产生持久地抑制肿瘤生长作用及延长荷瘤鼠的生存时间。但是，全身应用高剂量的细胞因子常会带来严重的毒副作用，而将多种基因同时导入肿瘤原代细胞又十分困难，这些原因导致细胞因子在肿瘤免疫治疗中应用而受阻。为了克服这一困难，在本研究中，我们设想能否将小鼠IL-21以糖基化磷脂酰肌醇（glycosylpho sphatidylinositol，GPI）形式表达于肿瘤细胞膜表面，从而能直接将IL-21导入并局限于肿瘤局部。IL-21可同时调节固有免疫和适应性免疫，增强CD8+T细胞毒活性及促进其增殖，减少抗原特异性淋巴细胞的凋亡；并且还可作为共刺激分子增强记忆淋巴细胞反应及调节免疫平衡。GPI是细胞表面糖蛋白的一个脂锚，目的蛋白可通过GPI锚的一端插入细胞膜脂质双分子层而表达于细胞膜表面。细胞内存在有酶、表面抗原、细胞因子及粘附分子等多种GPI锚定蛋白。传统的多肽锚多具有跨膜结构域，与细胞质内的某种特异性成分结合。但GPI是在肽链翻译后加至其羧基端的，多与相连接的蛋白质无特异的相关性，所以，我们选择GPI为锚固分子制备瘤苗。本研究目的就是希望在小鼠肿瘤模型中摸索出新的肿瘤疫苗治疗策略，为瘤苗早日应用于临床奠定基础。本研究中，在将mIL-21与GPI锚定信号肽编码基因的融合基因导入小鼠黑色素瘤B16F1O细胞系后，即可将mIL-21以GPI锚定的形式表达于细胞膜表面。肿瘤细胞的增殖活性未受目的基因导入的影响，同时IL-21仍具有生物学活性。瘤苗免疫的小鼠脾细胞增殖活性、CTL和NK细胞毒活性均有不同程度的增高，研究结果显示，GPI锚定的IL-21在高致瘤性的小鼠黑色素瘤模型中能诱导较强的抗肿瘤效应。由于肿瘤的发生机制相当复杂，而单一的细胞因子的作用又比较局限，不同免疫分子的联合已成为目前基因治疗肿瘤的一个重要策略。已有多个实验证明，IL-21在与IL-2、IL-15、IFN-α及CD25单抗等联用时，比较单一细胞因子应用能产生更为强烈的抗肿瘤效应。基于此，本研究又构建了双表达IL-21-gpi和分泌性GM-CSFs（GM-CSFs）的瘤苗B16F10/IL-21一gpi-GM-CSFs，并对其诱导的抗肿瘤效应与单独应用IL-21-gpi、GM-CSFs分别作了比较。结果发现，同时表达两种细胞因子可诱导出较IL-21-gpi或GM-CSFs单独应用更为强烈的抗肿瘤免疫，且可能与瘤苗免疫小鼠NK细胞毒活性、CD8+T细胞毒活性、IFN-γ分泌能力增高等机制有关。本研究结果表明，IL-21-gpi可诱导较分泌性IL-21（IL-21s）更强的抗肿瘤效应，且IL-21-gpi与GM-CSFs在小鼠体内具有协同抗肿瘤作用。这些研究资料为肿瘤疫苗的研制带来了新的借鉴。收起

关键词 : 瘤苗抗肿瘤效应免疫治疗治疗策略

3. 辽宁地区非ST段抬高性急性冠脉综合征诊治现状调查、预后因素分析及治疗策略研究

[学位论文] 孙雪岩中国医科大学 2007年博士导师: 齐国先共82页

摘要 : 本文旨在辽宁地区非ST段抬高性急性冠脉综合征诊治现状调查、预后因素分析及治疗策略研究，所做的研究势在必行，关系到辽宁地区非ST段抬高性急性冠脉综合征患者真正的切身利益。目的本试验研究辽宁地区非ST段抬高性急性冠脉综合征诊治现状、预后因素... 展开本文旨在辽宁地区非ST段抬高性急性冠脉综合征诊治现状调查、预后因素分析及治疗策略研究，所做的研究势在必行，关系到辽宁地区非ST段抬高性急性冠脉综合征患者真正的切身利益。目的本试验研究辽宁地区非ST段抬高性急性冠脉综合征诊治现状、预后因素及治疗策略，为医师在诊治NSTEACS时及制定合理治疗方案提供循证医学依据。研究方法：一、临床资料：连续入选2006年3月-2007年1月间10个城市14家三级及二级医院的非ST段抬高性急性冠脉综合征患者，填写调查表，并于出院后30天、100天和180天随访，获得完整资料900份。将连续入选NSTEACS患者，根据治疗策略的不同分为两组：介入治疗组和单纯药物治疗组。介入治疗组又分为两组：入院48小时内介入治疗组和入院48小时后介入治疗组。二、观察指标：患者的基线特征、临床干预和终点事件。计量资料符合正态分布者采用均数±标准差，计数资料采用构成比进行描述。预后分析：使用Cox回归模型进行单因素和多因素分析，构建回归方程。比较不同的治疗组患者的临床特征、随访期间出现的心脏事件及不同时间段使用药物情况是否有统计学差异，计量资料使用成组t检验，计数资料使用卡方检验。以死亡为主要事件，以充血性心力衰竭、再次心绞痛发作、心肌梗塞、再次因心脏病住院为次要事件。三、随访结果：分析不同治疗策略组使用Kaplan-Meier法估计生存率，描记生存曲线。预后因素分析：对死亡终点事件进行Cox模型多因素回归分析，建立回归方程。临床变量对次要心血管事件的影响采用多因素logistic回归分析方法，p<0.05表示差异有统计学意义。研究结果： 1、患者诊治现状：900例入选患者基线特征：病人平均年龄64.7岁±11.0岁，其中男533例(59.1％)。入院诊断不稳定性心绞痛732例(81.3％)，急性非ST段抬高性心肌梗死168例(18.7％)。20.9％患者既往有心肌梗死病史、13.7％曾有心力衰竭史；在传统的危险因素中以高血压、高胆固醇、高甘油三酯、高血糖多见；特殊检查和介入治疗情况：入院后有34.2％NSTEACS患者做了冠脉造影，在这些冠脉造影检查患者中73.3％做了PCI。随访期间心脏事件：随访6个月死亡率4.9％；非致死性心肌梗死发生率2.4％、心绞痛75.6％、心衰22.2％、因心脏病再次入院率16％；不同时间段药物使用情况：住院期间应用抗血小板药物、硝酸酯制剂、低分子肝素、β阻滞剂、转换酶抑制剂均占半数以上，出院后药物治疗率呈逐渐下降态势。 2、预后因素分析：Cox逐步回归分析筛选影响死亡终点发生的预后因素，其中风险因子有6项：入院时检测肌钙蛋白升高、CK-MB升高≥正常2倍、白细胞计数升高、纤维蛋白原升高、住院期间心跳过快、发作心绞痛；另外4项是保护因素：入院前2周应用普通肝素、低分子肝素、住院期间应用钙拮抗剂、出院1个月应用阿司匹林；不同性别的生存曲线图表明，随着时间增加生存率下降，出院后124天内女性的生存率低于男性，125天后女性高于男性；多变量Logistic回归分析影响次要心血管事件的风险因子是：年龄、既往有中风病史、心衰、家族史、吸烟史、住院期间发生脑卒中、发热、心率加快、心衰、白细胞计数增高、入院时纤维蛋白原升高和出院3个月发作心绞痛；保护因子是：入院即刻介入治疗、入院前2周应用他汀、氯吡格雷、血管紧张素受体拮抗剂、住院期间应用普通肝素、氯吡格雷、β阻滞剂、出院1个月应用阿司匹林及血管转换酶抑制剂、出院后3个月应用氯吡格雷。 3、入院48小时内介入治疗组与48小时后介入治疗组出院后6个月生存率比较：入院48小时内介入治疗组生存率高于48小时后介入治疗组，但两组比较无显著统计学差异。研究结论： 1、辽宁地区就诊的非ST段抬高的急性冠脉综合征患者以不稳定心绞痛居多，随访期间发生心血管事件主要是反复缺血性心绞痛、心衰。 2、在非ST段抬高的急性冠脉综合征患者的危险因素中以高血压病、高甘油三酯、高血糖为主，高于我国此类患者危险因素构成。 3、肌钙蛋白、白细胞计数升高、入院时检测CK-MB升高≥正常2倍、纤维蛋白原升高、住院期间心跳过快、住院期间发作心绞痛、发生心衰是非ST抬高性ACS患者出院后发生死亡事件的独立预测因子。 4、出院后6个月内随着时间增加生存率下降，在出院后124天内女性的生存率低于男性，125天后女性高于男性。 5、入院后即刻介入治疗减少非ST抬高性ACS患者非致命性心肌梗死的发生率。 6、接受介入治疗的非ST段抬高性急性冠脉综合征患者出院后服用药物依从性好，明显优于单纯药物治疗的患者。 7、在辽宁地区具有本地域疾病特点、未使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂情况下，入院48小时内的介入治疗与入院后48小时后的介入治疗对非ST抬高性ACS患者的出院后6个月的生存时间的影响无明显差别，远期的结果有待于进一步观察。收起

关键词 : 急性冠脉综合症治疗策略生存率介入治疗

4. 大肠癌甲基化敏感基因的筛选与鉴定研究

[学位论文] 田筱青上海交通大学 2008年博士导师: 房静远;陈萦晅共136页

摘要 : 目的：本研究旨在筛选和鉴定一些大肠癌的甲基化敏感基因，为大肠癌的诊断和治疗提供新策略。方法：利用MBD免疫沉淀结合启动子芯片方法在3对大肠癌及其外周非癌组织中筛选癌区特异性的甲基化基因。利用5-aza-dC处理结合表达芯片方... 展开目的：本研究旨在筛选和鉴定一些大肠癌的甲基化敏感基因，为大肠癌的诊断和治疗提供新策略。方法：利用MBD免疫沉淀结合启动子芯片方法在3对大肠癌及其外周非癌组织中筛选癌区特异性的甲基化基因。利用5-aza-dC处理结合表达芯片方法，在SW1116细胞中筛选和鉴定受甲基化调控的基因。采用MSP方法和real-timeRT-PCR方法在31对大肠癌组织中分别鉴定基因甲基化状态和表达水平。在31对大肠癌及外周非癌组织中用real-timeRT-PCR方法检测ZNF278表达水平，COBRA方法分析基因甲基化状态。构建ZNF278表达载体并稳定转染SW1116细胞建立ZNF278过表达体系；siRNA瞬时转染构建ZNF278knockdown体系。CCK-8染色和细胞计数方法检测细胞增殖状况。Hochest染色和AnnexinV流式方法检测细胞凋亡状况。结果：利用MBD免疫沉淀结合启动子芯片方法筛选并鉴定了6个甲基化敏感基因，包括SST、EYA4、GSTM1、ZIC1、NXPH2和SYT6。这些基因的甲基化具有一定的肿瘤特异性和甲基化敏感性。利用表达芯片检测发现，SW1116细胞在经过5-aza-dC处理后有253个基因表达上调。定量PCR和MSP检测发现在55％(17/31)的大肠癌组织中LRP15基因表达较外周非癌组织下调，LRP15基因甲基化密度在癌区77％(24/31)也较相应外周非癌组织明显升高。LRP15基因甲基化与其表达下调具有明显的相关性(P＜0.05)。ZNF278在48％的大肠癌组织中较相应的外周非癌组织表达上调。相对于外周非癌组织，45％(14/31)的癌区组织是低甲基化的。大肠癌组织中ZNF278基因过表达可能与DNA低甲基化有关。通过ZNF278过表达和knockdown体系研究发现该基因促进大肠癌细胞生长，ZNF278基因下调使细胞生长减慢细胞周期阻滞。结论： MBD免疫沉淀结合启动子芯片方法和去甲基化药物结合表达芯片方法均为有效的筛选甲基化敏感基因的高通量方法。SST、EYA4、GSTM1、ZIC1、SYT6、NXPH2是大肠癌发生中的甲基化敏感基因。LRP15是大肠癌可能的抑癌基因，该基因甲基化有望成为大肠癌发生的分子标志。ZNF278是大肠癌潜在的癌基因。收起

关键词 : 大肠癌敏感基因治疗策略

5. 家庭治疗的流派和发展脉络探究

[学位论文] 王丽萍鲁东大学 2006年硕士导师: 杨广学;刘大文共102页

摘要 : 本文旨在以西方的研究为依托，对目前家庭治疗领域影响较大的理论流派进行景观式把握，运用历史与理论的视角，对以下三个方面进行分析和研究：一，基于家庭结构、家庭互动模式和家庭故事等问题的深入思考，对家庭治疗主要流派的理论假设、临床实践及... 展开本文旨在以西方的研究为依托，对目前家庭治疗领域影响较大的理论流派进行景观式把握，运用历史与理论的视角，对以下三个方面进行分析和研究：一，基于家庭结构、家庭互动模式和家庭故事等问题的深入思考，对家庭治疗主要流派的理论假设、临床实践及相关研究发现进行系统的梳理和总结，理清不同家庭治疗流派理论与应用模型的目标、途径和技术，并在此基础上尝试对各个取向做初步评价；二，对各种不同流派从理论假设、主要概念、治疗师角色、治疗目标和主要技巧五个方面进行了系统完整的比较；三，对家庭治疗的发展脉络、未来趋势进行探讨，并针对中国文化，对家庭治疗在中国的应用作尝试性探索，同时提出在中国开展家庭治疗和进行家庭治疗研究的建议。本文在研究中发现近半个世纪的家庭治疗发展脉络如下：理论基础方面：传统的家庭治疗模式如博文的跨代治疗、米钮钦的结构派和海利的策略派等都是建立在系统论的基础上，注重家庭结构、次系统、界限和三角关系等；后现代的家庭治疗如问题解决聚焦治疗和叙事治疗吸收了社会建构主义的观点，关注话语方式的转变，注重叙事隐喻，强调个人内在的情感意义、个人故事的建构以及家庭故事的发展。治疗角色的变化方面：跨代治疗师是教练角色，结构派与策略派治疗师是专家和指导者角色，体验派治疗师是平等合作的角色，问题解决聚焦治疗师和叙事治疗师是当事人的合作者角色。对症状的看法方面：跨代治疗、结构派和策略派治疗师认为症状是家庭系统功能不良的反应，具有维护系统平衡的功能；问题解决聚焦治疗师和叙事治疗师不看重症状的意义和功能，他们认为人不是问题，“问题”是我们认同于文化建构的结果。治疗目标方面：跨代治疗在于提高自我分化水平，瓦解三角关系；结构派治疗的目标是修改家庭结构、消除个人症状；策略派治疗师注重寻找问题解决的策略；体验派治疗师的目标是个人自我价值的提升、成长和内心的整合；问题解决聚焦治疗师的目标是通过帮助当事人换一种方式做事或思考，来有效解决当事人当前的问题；叙事治疗的目标是消解文化建构的控制作用，帮助当事人主动解构问题叙事，和当事人合作重新人生故事。治疗侧重点方面：跨代家庭治疗、结构派非常重视理论建构；策略派开始寻找发现各种解决问题的策略；体验派注重技术操作模式，萨提尔发展出一套特色鲜明的家庭治疗模式；问题解决聚焦治疗和叙事治疗注重文化建构的作用，治疗师参与家庭，同家庭合作建构家庭故事的新的意义。家庭治疗的发展脉络显示出各个流派都有自己的理论和方法特色，家庭治疗领域一直呈现多样化的发展局面。进入21世纪后，叙事取向的家庭治疗会被更多人接受；另外，家庭治疗领域呈现由竞争走向整合的趋势；同时，家庭治疗可以和现象学的范式相结合。最后，针对中国文化特点，分析了家庭治疗在国内应用易出现的问题及对策，同时提出在国内发展家庭治疗的建议。要发展中国的家庭治疗，我们需要认真学习和借鉴西方经典的家庭治疗流派和先进的治疗理念。基于此目的，笔者对西方家庭治疗主要流派做了理论性的探索研究，抛砖引玉，以期给各位同仁学者以启发，为家庭治疗在中国的研究和应用做出贡献。收起

关键词 : 家庭心理治疗治疗师角色跨代治疗结构派策略派体验派

6. 寰枢椎不稳围手术期危险因素分析及治疗策略

[学位论文] 刘瑞端中国医科大学 2009年硕士导师: 贾长青共19页

摘要 : 目的讨论寰枢椎不稳围手术期的治疗策略。方法回顾性的研究了20例患者的围手术期治疗策略,其中男17例,女3例；年龄21～65岁,包括齿突骨折6例,枢椎椎弓根骨折4例,寰枢椎半脱位10例(包括游离齿突3例,陈旧性齿突骨折1例)。结果... 展开

关键词 : 寰枢椎不稳围手术期治疗策略

7. 手术治疗胆囊癌患者预后因素分析及辅助治疗策略探讨

[学位论文] 黄汉生青海大学 2022年硕士导师: 阳丹才让共61页

摘要 : 目的：通过SEER数据库依靠大样本数据探究行手术治疗的胆囊癌患者影响生存预后的危险因素，并评估胆囊癌(Gallbladder carcinoma,GBC)患者在手术联合不同辅助治疗策略下的肿瘤特异性生存(Cancer-specific Survival，CSS)预后的差异，尝试得出预后获益... 展开目的：通过SEER数据库依靠大样本数据探究行手术治疗的胆囊癌患者影响生存预后的危险因素，并评估胆囊癌(Gallbladder carcinoma,GBC)患者在手术联合不同辅助治疗策略下的肿瘤特异性生存(Cancer-specific Survival，CSS)预后的差异，尝试得出预后获益最大的辅助治疗策略，从而为该病的预后判断及辅助治疗决策选择提供临床依据。方法：从美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库(Surveillance，Epidemiology， and End Results Program，SEER)，提取从1998年至2013年间诊断为GBC患者的相关临床资料，通过纳入排除标准进行筛选后，收集患者人口学及肿瘤基本信息，不同辅助治疗的策略等临床资料，使用描述性统计分析患者的基线特征，采用Pearson卡方检验计算各组间数据的差异。使用单因素和多因素Cox风险比例回归模型计算各变量与患者总体生存(Overall Survial，OS)和肿瘤特异性生存之间的相关性，筛选分析可能影响患者手术治疗后生存预后的有意义的危险因素及独立危险因素。再按照患者不同的手术联合辅助治疗策略(单独手术组，手术+放疗组、手术+化疗组、手术+放化疗组)进行分组。为消除组间混杂因素的影响，通过进行倾向性评分匹配(Propensity Score Matching， PSM)，PSM后的数据再进行Kaplan-Meier生存分析及Cox回归分析组间患者的CSS预后，以对接受不同辅助治疗的组别按照年龄、肿瘤组织分化程度及不同AJCC T、N分期进行分层并进行生存分析，进一步探索相关辅助治疗策略对各亚组患者CSS预后影响是否有统计学意义。结果：1.本研究一共纳入GBC患者1247例，手术+放疗组48例(3.8%)，手术+化疗组216例(17.4%)，手术+放化疗组285例(22.9%)单独手术组698例(55.9%)。 2.单因素Cox回归分析显示：年龄、诊断年份、肿瘤分化程度、N分期、AJCC分期、辅助治疗策略是影响GBC患者5年OS的危险因素(p＜0.05)，多因素Cox回归分析显示：年龄、诊断年份、肿瘤分化程度、N分期、治疗策略是影响患者5年OS的独立危险因素(p＜0.05)。单因素Cox回归分析显示：年龄、诊断年份、肿瘤分化程度、T分期、N分期、治疗策略、AJCC分期是影响GBC患者5年CSS的危险因素(p＜0.05)，多因素Cox回归分析显示：年龄、诊断年份、肿瘤分化程度、N分期、AJCC分期、辅助治疗策略是影响患者5年CSS的独立危险因素(p＜0.05)。 3.经PSM后进行KM生存分析显示手术+辅助放化疗组预后最佳，生存分析结果提示放化疗组中位生存时间(月)分别为23个月，而单独手术组为11个月，放化疗组与单独手术组相比1年CSS 为(79.1%vs.43.8%)，3年CSS (39.5%vs. 12.2%)，5年CSS(30.1%vs.5.6%)。Cox回归分析显示手术联合放疗HR(0.518,95%CI[0.332-0.808],p=0.003)，手术联合化疗HR(0.584，95%CI[0.477-0.715],p＜0 .001)，手术联合放化疗HR(0.398，95%CI[0.328-0.480],p＜0.001)。经匹配后进行亚组分层后发现不同年龄、肿瘤分化程度、T1-4、N0-2期的患者对手术联合放化疗均显示敏感。患者进行分层分析后在不同年龄组，不同肿瘤分化程度组，不同T亚组及N亚期组患者在联合放化疗组中五年CSS均观察到获益(p＜0.05)。而T4期肿瘤在手术联合化疗中的5年CSS预后改善无统计学意义(p＞0.05)。结论：年龄、诊断年份、肿瘤分化程度、N分期、辅助治疗是影响患者OS的独立危险因素，年龄、诊断年份、肿瘤分化程度、N分期、AJCC分期、辅助治疗是影响患者CSS的独立危险因素，手术+放化疗是患者的预后独立保护因素。经倾向性评分匹配后分析，手术+放疗、化疗、放化疗均可改善患者的5年CSS预后，而手术+放化疗策略对GBC预后获益最大。收起

关键词 : 胆囊癌手术治疗辅助治疗策略预后分析

8. 原发性胃部弥漫大B细胞淋巴瘤的两种治疗策略对比:单纯化疗vs手术联合化疗

[学位论文] 付天文苏州大学 2015年硕士导师: 黄海雯共52页

摘要 : 【目的】本文通过回顾性分析的方法，对比了手术联合化疗与单纯化疗这两种治疗原发性胃部弥漫大B细胞淋巴瘤（PG-DLBCL）的方法，根据对比的结果阐述究竟哪种方法更适合患者。通过比较二者的疗效，我们为临床上治疗 PG-DLBCL提供治疗策略和依据... 展开【目的】本文通过回顾性分析的方法，对比了手术联合化疗与单纯化疗这两种治疗原发性胃部弥漫大B细胞淋巴瘤（PG-DLBCL）的方法，根据对比的结果阐述究竟哪种方法更适合患者。通过比较二者的疗效，我们为临床上治疗 PG-DLBCL提供治疗策略和依据。【方法】我们收集了2010年1月至2014年12月期间，在苏大附二院及苏大附一院住院的83例PG-DLBCL患者的相关临床和随访资料，对他们的临床表现、病理特征、诊治方案及疗效进行了回顾性分析。根据治疗策略的不同，我们将这些病例分为手术联合化疗组和单纯化疗组，其中手术联合化疗组有40人，这些患者的术式为胃大部切除术及周围淋巴清扫术。单纯化疗组有43人；我们根据化疗方案中有无利妥昔单抗（Rituximab, R），将每组的患者又细分为两个亚组：R-CHOP化疗方案亚组以及CHOP化疗方案亚组。参阅国内外相关的文献后，我们首先对两组患者的5年总生存（overall survival, OS）率、无进展生存（progression free survival, PFS）率等相关指标进行卡方检验，保证用来对比的各项指标在两组之间是均衡的；然后用Kaplan-Meier生存分析做单因素分析，筛选出对预后可能的影响指标；最后对筛选出的指标采用Cox比例风险模型进行多因素分析，确定其可能的危险程度。【结果】 1.手术联合化疗组与单纯化疗组，两组的5年OS、PFS有差异，但无统计学意义（p＞0.05）。 2.手术联合化疗组中，R-CHOP方案亚组和CHOP方案亚组的5年OS、 PFS均有差异，但无统计学意义（p＞0.05）。 3.单纯化疗组中，CHOP方案亚组和R-CHOP方案亚组的5年OS、PFS均有差异，但无统计学意义（p＞0.05）。 4.单因素 K-M生存分析显示，年龄、ECOG评分、LDH水平与患者的5年OS有相关性（p＜0.05）。 5.多因素Cox回归分析的结果显示仅IPI评分是独立的危险因素（p＜0.05）。【结论】 PG-DLBCL患者，经过手术联合化疗或者单纯化疗的策略治疗后，预后无明显差异，并且手术后患者生存质量（QOL）比单纯化疗组患者有所下降，故对于无手术指征（如梗阻、出血、局限性压迫等）的患者，保守治疗，行单纯化疗治疗更好；患者的年龄、Ann Arbor分期、体能状态ECOG评分、LDH水平与患者的5年OS有相关性（p＜0.05），提示这些指标可以评估预后，而多因素Cox回归分析的结果显示仅IPI评分是独立的危险因素（p＜0.05），提示高IPI评分是PG-DLBCL患者的危险信号。收起

关键词 : 细胞淋巴瘤手术联合化疗治疗策略化疗治疗

9. Leriche综合征94例诊疗分析

[学位论文] 董道松中国医科大学 2011年硕士导师: 辛世杰共27页

摘要 : 目的：总结94例Leriche综合征的治疗方法,为以后疾病的诊治提供参考。方法：回顾性分析我院2000年1月-2010年12月收治的Leriche综合征患者的临床资料,探讨各分型的治疗方法。结果： 94例患者中男75例(79.8%),女19例(20.... 展开

关键词 : 主髂动脉闭塞性疾病治疗策略腔内治疗

10. 共抑制分子VSIG4在炎症疾病中的作用及其机制研究

[学位论文] 李佳霖第三军医大学 2017年博士导师: 陈永文共121页

摘要 : 天然免疫作为机体抵御外来病原体入侵的第一道防线，在宿主防御、维持人体内环境的稳态等方面发挥着重要的作用。巨噬细胞是天然免疫屏障的重要细胞组分，是它们首先感知到外来的危险信号并作出快速反应，为机体提供了抵抗病原体攻击的早期防御。它们... 展开天然免疫作为机体抵御外来病原体入侵的第一道防线，在宿主防御、维持人体内环境的稳态等方面发挥着重要的作用。巨噬细胞是天然免疫屏障的重要细胞组分，是它们首先感知到外来的危险信号并作出快速反应，为机体提供了抵抗病原体攻击的早期防御。它们通过细胞表面的模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）识别入侵病原体上的病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns ，PAMPs），活化细胞内的分子级联，诱导促炎细胞因子、趋化因子及抗菌素的大量释放，引起机体整体的促炎反应。趋化因子进一步招募更多的免疫细胞到达局部炎性病灶周围；促炎细胞因子的释放导致炎症程度加剧，进一步引发T、B细胞介导的特异性适应性免疫反应；此外，巨噬细胞还通过对细菌的调理吞噬作用杀伤入侵的病原菌，发挥对病原体的清除作用。环境中不同的刺激因素诱导巨噬细胞分化为不同功能的亚群，根据表型和功能的不同，大致分为两类：经典活化的巨噬细胞（Classic activated macrophage，M1型）和替代活化的巨噬细胞（Alternative activated macrophage，M2型）。M1型巨噬细胞通过经典方式活化（激活物包括TNF?，IFN?，LPS等），分泌大量的细胞因子及趋化因子（如TNF?，IL-1?，IL-6），发挥杀灭微生物、促炎的作用；M2型巨噬细胞则通过替代方式活化（激活物包括IL-4，IL-10，IL-13及免疫复合物等）。它们天然存在于脂肪组织中，通过分泌IL-10、TGF?等因子维持脂肪组织的稳态；在抗寄生虫感染、损伤组织的重塑、抗炎、肿瘤病理进程中发挥免疫调节作用。但是，巨噬细胞的过度活化将引起促炎细胞因子的极大释放，对机体造成炎性病理损伤，导致动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病，类风湿性关节炎及肝炎等多种炎性疾病。例如，Weisberg 等在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型中发现，脂肪组织原位巨噬细胞（ATMs）的聚集，分泌TNF?，IL-1?等促炎细胞因子，使白色脂肪（WAT）的变大，诱导脂肪组织的胰岛素抵抗。Pope等在MHV-3诱导的病毒性暴发性肝炎模型中发现，巨噬细胞活化引起的“细胞因子风暴”（包括TNF?，IL-1?，TGF?，LTB?，FGL2）直接引起肝组织广泛的凝血性纤维化，引起肝坏死，导致小鼠的死亡。因此，弱化巨噬细胞介导的炎症反应可能为多种炎性疾病提供了一种可行的治疗策略。调节巨噬细胞活化的机制是众多研究关注的焦点。目前已知的研究表明：细胞内信号调质，如膜分子、非编码 RNA、microRNA、表观遗传学相关的机制都可能参与其中。而新近的研究阐明了线粒体代谢的重编程可能调控着巨噬细胞的活化，该小组运用代谢谱筛选及微阵列分析技术（Metabolic screen and Microarray）检测了LPS活化的巨噬细胞内的多种线粒体代谢产物，比如线粒体NAD+，能与去乙酰化酶Sirt1结合，导致NF-?B的p65亚单位的失活，负调炎症。线粒体的代谢产物琥珀酸（succinate），与 NAD+在功能相反，LPS 活化引起琥珀酸在巨噬细胞中堆积，进而稳定乏氧诱导因子1?（HIF-1?），正向调节IL-1?的转录。另外，West等发现线粒体活性氧（mtROS）能活化炎症小体，促进 pro-IL1?，Pro-IL-18的剪切成熟；mtROS 还通过活化 NF-?B稳定HIF-1?，诱导巨噬细胞的M1极化。进一步，抑制mtROS的释放能够显著降低内毒素介导的暴发性肝炎（FH）及酒精性肝硬化，但线粒体的重编程调节巨噬细胞活化的确切分子机制仍不甚明了。新近鉴定的B7家族相关蛋白VSIG4（V-set and immunoglobulin domain-containing 4 ），又称为Ig超家族蛋白-39（Ig superfamily protein 39，Z39Ig），还称为补体受体Ig超家族分子（complement receptor of the immunoglobulin superfamily，CRIg）。VSIG4特异性的表达在组织巨噬细胞上，如腹腔巨噬细胞（peritoneal macrophages ，PEMs）、肝Kupffer细胞。最初的研究表明，VSIG4作为补体受体通过与其配体C3b/iC3b结合，介导经C3b调理的病原体（促单核细胞增多性李斯特菌、金黄色葡萄球菌）的清除。Fu等在Ⅰ型糖尿病（非肥胖性）小鼠模型中发现，VSIG4+巨噬细胞与糖尿病抵抗相关。另外，作为孤儿配体，VSIG4与T细胞上的未知配体结合，抑制T细胞的增殖、活化及IL-2的产生。值得关注的是，CRIg-Fc融合蛋白能够降低实验性关节炎及实验性自身免疫性葡萄膜炎模型小鼠的炎症，减轻免疫性肝损伤的症状。表明VSIG4可能在炎性病理损伤中传递抗炎信号，但目前确切的分子机制仍不明了。为了明确VSIG4在炎症病理中的作用，我们以高脂饮食喂养（HFD）诱导的肥胖及MHV-3诱导的暴发型肝炎为模型，来研究VSIG4的功能。在HFD喂养小鼠的肥胖模型中，我们发现正常饮食喂养条件下，野生型对照小鼠（WT）与 Vsig4-/-小鼠的表型没有差异；但在HFD喂养条件下，Vsig4-/-小鼠体重增长更快，腹壁及肾周脂肪体积更大、脂肪量更高。HE 染色显示 Vsig4-/-小鼠相较对照小鼠肝脏脂肪变性更严重，脂肪细胞体积更大、数量更多。Vsig4-/-小鼠血糖、胰岛素水平更高，对胰岛素的敏感性降低。流式细胞术分析，Vsig4-/-小鼠脂肪组织中TNFα+F4/80+CD11c+巨噬细胞数量更多。以上结果表明VSIG4基因敲除促进了高脂饮食诱导的肥胖及胰岛素抵抗。在MHV-3诱导的暴发型肝炎为模型中，我们以野生型对照小鼠（WT）和Vsig4-/-小鼠为研究对象，腹腔注射 MHV-3 鼠肝炎病毒后观察两组小鼠的生存率及肝损伤程度的变化。我们发现在病毒感染后第三天50%的Vsig4-/-小鼠出现了快速的死亡，至第四天止Vsig4-/-小鼠已全部死亡，而WT对照鼠仍有部分存活，两组小鼠的生存曲线有显著差异。HE染色及TUNEL实验显示，病毒感染48小时后，Vsig4-/-小鼠肝脏出现大片坏死灶，并伴随着炎症细胞的大量浸润及肝细胞的凋亡，损伤程度较野生型小鼠更为严重。感染48小时后，Vsig4-/-小鼠血清转氨酶ALT、AST水平显著高于对照小鼠；噬斑法检测感染小鼠肝脏病毒滴度，发现Vsig4-/-小鼠纤维蛋白原及纤维蛋白原样蛋白2（FGL2）在肝脏的沉积更多。与FGL2的变化一致，Vsig4-/-小鼠血清及肝组织促炎细胞因子如IL-6、TNFα、IL-1β、IFN-γ的表达水平更高，肝脏MHV-3病毒载量较 WT 小鼠更高，肝损伤更严重。本部分结果表明，VSIG4 基因敲除加剧了 MHV-3诱导的小鼠肝脏病理损伤、小鼠死亡率增高，提示我们VSIG4能够缓解MHV-3诱导的暴发型肝炎，是可能的潜在治疗靶点。从以上两种炎症疾病模型中我们发现，VSIG4 能够缓解高脂饮食诱导的肥胖和MHV-3 诱导的暴发型肝炎，但确切的作用机制仍不甚明了。由于 VSIG4是巨噬细胞表面表达的特异性的蛋白，而巨噬细胞的活化状态与炎症疾病病理密切相关，因此为了进一步明确其分子机制，我们以过表达 VSIG4的RAW264.7 细胞系（VSIG4+-RAW264.7）和对照细胞系（PCDH-RAW264.7）为研究对象，LPS 刺激的VSIG4+-RAW264.7和PCDH-RAW264.7细胞为研究模型，我们发现在LPS刺激下，VSIG4+-RAW264.7细胞IL-6、TNFα、IL-1β、IL-12等促炎细胞因子的mRNA及蛋白表达水平较对照细胞更低，细胞表达更少的表面活性标志物（如CD40等），表明VSIG4能够抑制LPS诱导的巨噬细胞的M1极化。而巨噬细胞的极化与细胞代谢密切相关，因此我们进一步分析了两组细胞代谢相关的指标。我们发现与对照细胞相比，VSIG4不影响细胞对葡萄糖的摄取，仅仅抑制了LPS诱导的丙酮酸、乙酰辅酶A、乳酸的生成；细胞耗氧率检测发现，静息状态下VSIG4+-RAW264.7和PCDH-RAW264.7两组细胞的耗氧率无差异；但LPS刺激下，VSIG4+-RAW264.7细胞的耗氧率显著低于对照细胞，线粒体活性氧 mtROS 生成相较对照细胞也更少。以上结果提示我们，VSIG4 缓解了LPS诱导的炎性细胞因子的释放、mtROS生成及细胞表面活性标志物CD40的表达。并且，在两种炎症疾病模型中，Vsig4-/-小鼠来源的脂肪组织巨噬细胞（ATMs）和腹腔巨噬细胞（PEMs）线粒体活性氧mtROS的生成显著高于WT对照小鼠，进一步有力的证实了，在炎症疾病模型中VSIG4抑制了mtROS的释放。为了明确巨噬细胞 mtROS 释放减少是否会导致促炎细胞因子的降低，我们给予VSIG4+-RAW264.7和PCDH-RAW264.7对照细胞mtROS抑制剂DPI后，检测LPS刺激细胞因子的分泌。发现DPI处理后，两组细胞IL-6等炎症因子的分泌均减少，且VSIG4+-RAW264.7细胞较对照细胞IL-6水平更低。表明VSIG4通过减少mtROS的释放抑制了巨噬细胞的M1极化。为了进一步明确共抑制分子VSIG4如何影响线粒体活性氧的生成，我们用Q-PCR检测了 Vsig4-/-小鼠和野生型对照小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）中与线粒体活性氧生成相关的PDK 家族 4 个成员 mRNA 丰度，发现 VSIG4 基因敲除小鼠PDK2mRNA 及蛋白表达水平均显著低于对照小鼠。Westernblot 及免疫荧光结果显示Vsig4-/-小鼠 pPDHs300 、pPDHs293磷酸化水平更低；与之相反，过表达 VSIG4 促进了PDK2的表达及PDH的磷酸化。另外，我们发现Vsig4-/-小鼠PDH的磷酸化水平在感染前后均显著低于对照小鼠，表明 VSIG4 基因敲除后，PDH的活性增高，促进了线粒体的氧化磷酸化及mtROS释放。并且，我们发现Pdk2-/-小鼠来源的BMDMs和PDK2干扰的RAW264.7（PDK2-ShRNA-RAW264.7）细胞的表面活性标志（如CD40）的表达及TNFα、IL-1β、IL-6等炎症因子分泌相较对照细胞更高，表明PDK2基因敲除促进了巨噬细胞的M1极化。 VSIG4如何上调PDK2的表达？为了明确其分子机制，我们通过转录因子Motif分析PDK2基因启动子-3000bp至转录起始位点3000bp的序列，发现与STAT3的两个可能结合位点，并经CHIP证实了-1298位点是与STAT3结合位点。给予VSIG4+-RAW264.7细胞PI3K抑制剂Ly294002、Akt抑制剂MK2206及STAT3抑制剂S3I-201能够抑制LPS诱导的PDK2的表达； ShRNA干扰STAT3后，PDK2的表达下调，进一步证实了VSIG4通过PI3K/Akt-STAT3通路上调PDK2的表达。由于C3b和iC3b是目前已知的VSIG4的配体，那么VSIG4上调PDK2的表达是否依赖于补体C3?我们以过表达VSIG4的C3-/-小鼠来源BMDMs和过表达人VSIG4的单核细胞THP-1细胞系为研究对象，发现经人C3b刺激的THP-1细胞与未刺激细胞相比，LPS处理前后PDK2的表达无差异；LPS刺激过表达VSIG4的C3-/-BMDMs细胞后，PDK2的表达仍稍高于对照细胞，表明去除C3b信号后，VSIG4仍然能够上调LPS诱导的PDK2的表达，表明这种上调是补体C3非依赖的。另外，我们的研究提示VSIG4具有抗炎的保护性功能，给予感染MHV-3病毒的小鼠强制性过表达VSIG4，能够缓解MHV-3诱发的暴发性肝炎，提高小鼠的生存率。综上所述，在巨噬收起

关键词 : 炎症疾病共抑制分子VSIG4 治疗策略