摘要: 小胶质细胞是定位于中枢神经系统的吞噬细胞，负责监视并维持大脑环境稳态。小胶质细胞不停探索并感知环境中的各种微小变化，当毒性蛋白、损伤细胞等刺激出现时，小胶质细胞会在刺激部位增殖以提高细胞密度，并发挥其吞噬功能清除病原体、毒性蛋白聚... 展开 小胶质细胞是定位于中枢神经系统的吞噬细胞，负责监视并维持大脑环境稳态。小胶质细胞不停探索并感知环境中的各种微小变化，当毒性蛋白、损伤细胞等刺激出现时，小胶质细胞会在刺激部位增殖以提高细胞密度，并发挥其吞噬功能清除病原体、毒性蛋白聚集体或损伤的细胞组分等，从而维持脑组织稳态。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1（mammaliantargetofrapamycincomplex1,mTORC1）是哺乳动物细胞重要的信号枢纽，通过整合细胞外信号，调控细胞能量代谢、生物合成、增殖、自噬等基本功能，因此mTORC1对小胶质细胞正常功能的执行至关重要。大脑衰老和许多中枢神经系统疾病的发生都与小胶质细胞中mTORC1活性升高有关。然而，mTORC1活化对小胶质细胞功能的影响和调节机制尚不清楚，因此本课题主要围绕这一核心科学问题展开研究，最终明确mTORC1持续性活化对小胶质细胞增殖和吞噬功能的作用。 首先，我们利用Cre-Loxp技术在小鼠小胶质细胞中特异性过表达acTOR（Mtor的活化突变株），构建了在小胶质细胞中直接表达持续性活化mTORC1的小鼠模型。研究发现，mTORC1持续性活化会引起小胶质细胞的形态改变，胞体变大，分支缩短变粗;同时，在炎症刺激和损伤刺激下，mTORC1活化的小胶质细胞均表现出更强的增殖能力;另外，mTORC1活化后小胶质细胞的溶酶体含量上升，体内外清除降解髓鞘碎片的能力均明显增强，证明mTORC1活化增强了小胶质细胞的吞噬功能。为了进一步验证以上结果，我们还利用过表达Rheb（mTORC1上游激活因子）的方法增强mTORC1活性。研究结果表明，RhebcTG的小胶质细胞增殖能力和吞噬功能均有提高，佐证了acTORcTG小鼠模型的实验结果。 本研究明确了mTORC1持续性活化对小胶质细胞增殖和吞噬功能的作用，mTORC1活化后会显著提高小胶质细胞的溶酶体含量，增强小胶质细胞的吞噬功能，并促进小胶质细胞在刺激后快速增殖。上述研究为阐明小胶质细胞的mTORC1活性对中枢神经系统疾病的影响提供了实验基础，提示我们小胶质细胞的mTORC1是治疗中枢神经系统疾病的潜在靶点。 收起