摘要: 氨基酸作为一种两性离子化合物在生物合成、吸附和催化等领域有着广泛的应用，由其缩聚得到的多肽在有机催化方面也有着重要的意义。本文从理论上研究了脯氨酸、组氨酸以及由两者组合的二肽催化不对称有机反应的机理，进而对比了它们的催化性能。具体... 展开 氨基酸作为一种两性离子化合物在生物合成、吸附和催化等领域有着广泛的应用，由其缩聚得到的多肽在有机催化方面也有着重要的意义。本文从理论上研究了脯氨酸、组氨酸以及由两者组合的二肽催化不对称有机反应的机理，进而对比了它们的催化性能。具体研究内容如下: 1.基于密度泛函理论(DFT)方法，在B3LYP/6-31G(d,p)水平下研究了脯氨酸催化丙酮与苯甲醛的aldol反应机理。计算表明，脯氨酸(A1)首先与丙酮发生亲核反应，在水的辅助下通过过渡态(TSA2-3-w，相对能垒为20.5 kcal/mol)生成醇类中间体(A3); A3再通过两条不同的路径(path A或path B)生成顺式烯胺和反式烯胺。对比分析表明，path A路径在能量上更加优势。此路径先通过过渡态(TSA3-4)生成亚胺中间体(A4)，之后再克服过渡态(TSA4-5-cis/TSA4-5-trans)能垒，经过质子转移生成顺式烯胺和反式烯胺(A5-cis/A5-trans); A5-cis/A5-trans分别与苯甲醛发生亲电加成反应通过四种过渡态（TSA6-7-cis-S、TSA6-7-cis-R、TSA6-7-trans-S、TSA6-7-trans-R，相对能垒分别为16.1、16.1、9.4、9.4 kcal/mol)生成两性离子亚胺复合物(A6-cis和A6-trans);最后亚胺复合物与水结合通过过渡态(TSA7-cis-S、TSA7-cis-R、TSA7-trans-S、TSA7-trans-R， 相对能垒分别为12.2、12.0、17.7、22.4kcal/mol)，获得最终的羟醛缩合产物并且再生脯氨酸催化剂。整个反应过程中，脱水生成亚胺为决速步骤，且该反应更有利于获得R型产物，对映体过量(ee)值为99.9％。为了确认结果的可靠性，又在B3LYP/cc-pVDZ水平下研究了该反应的机理，结果与B3LYP/6-31G(d，p)水平下得到的一致。 2.组氨酸由于其咪唑基团既能给氢也能接受氢，因此具有较好的催化性能，本文在B3LYP/6-31G(d，p)水平下研究了组氨酸催化丙酮与苯甲醛的不对称羟醛缩合反应机理。计算结果表明，组氨酸催化反应机理与脯氨酸相似，丙酮与催化剂发生反应时，组氨酸侧链上的N原子以及咪唑环上的N原子都可以亲核进攻丙酮上的碳原子，且侧链上的更容易反应。此步反应能垒(50.0 kcal/mol)较高，当用水辅助质子传递时，反应能垒降低到20.6 kcal/mol，这表明水的辅助可以使丙酮与组氨酸的亲核反应更容易进行。醇类中间体生成过程中能垒较高为20.6 kcal/mol，是整个反应的决速步骤。组氨酸催化丙酮与苯甲醛的反应在能量上更有利于获得R产物，且ee值为73.2％。同样，本文也在B3LYP/cc-pVDZ水平下对该反应机理进行了验证，计算表明与B3LYP/6-31G(d，p)水平下得到的结果相差不大。对溶剂效应的研究表明，以DMSO和水为溶剂可以使反应能垒降低约3.0 kcal/mol，这表明可以通过筛选溶剂来降低某些反应的能垒。 3.由脯氨酸和组氨酸缩聚的二肽脯氨酰-组氨酸具有多个反应活性位点，由于它结构的特殊性，本文研究了其催化丙酮与苯甲醛的aldol反应机理，探究了它的催化性能，进而与单个的脯氨酸和组氨酸对比。基于密度泛函理论，首先在B3LYP/6-31G(d，p)水平下对该反应进行了研究。考虑到体系的弱相互作用，又使用ωB97XD泛函进行了计算，对比分析表明在ωB97XD/6-31G(d，p)水平下得到的结果更好。整个反应包含以下过程:Ⅰ.脯氨酰-组氨酸吡咯上的氮原子在水的辅助下亲核进攻丙酮碳原子形成醇类中间体;Ⅱ.醇类中间体脱水形成烯胺，此步反应可以分为多种途径，研究表明通过羟基与肽键氮上的氢脱水，然后经过质子转移生成烯胺的路径是最优的;Ⅲ.烯胺和苯甲醛亲电加成形成亚胺复合物，反应过程中肽键上的氢原子转移到苯甲醛的羰基氧原子上;Ⅳ.亚胺复合物与水结合除去催化剂后得到S或R型aldol产物。整个反应过程中，生成烯胺的能垒(19.6 kcal/mol)是最高的，为决速步骤，且顺式烯胺是主要产物。计算得出产物的ee值为100.0％，而脯氨酸和组氨酸的分别为99.9％和73.2％，通过对比分析表明，二肽脯氨酰-组氨酸的催化性能比单个脯氨酸和组氨酸好。 4.甲基乙烯基酮(MVK)与对硝基苯甲醛除了能够发生Baylis-Hillman反应之外，也能够发生aldol反应，本文在ωB97XD/6-31G(d，p)水平下研究了脯氨酸以及二肽脯氨酰-组氨酸催化该反应的aldol反应机理，对比了两种催化剂的性能，进而与上述体系即丙酮与苯甲醛的结果进行对比。结果表明，无论是脯氨酸还是脯氨酰-组氨酸催化剂，都是在水协助下与MVK更容易发生反应生成醇类中间体。整个反应过程中，反应更容易生成S型产物。脯氨酸催化该反应，生成aldol产物的能垒是最高的，是整个反应的决速步骤，而脯氨酰-组氨酸催化该反应生成醇类中间体的能垒是最高的，为整个反应的决速步骤。静电势分析表明，烯胺与对硝基苯甲醛发生亲电加成反应时，靠近吡咯氮原子的C(1)=C(2)更容易发生反应，并且脯氨酸催化的MVK更容易发生Baylis-Hillman反应。对于MVK与对硝基苯甲醛的aldol反应，脯氨酸催化的ee值为93.5％，脯氨酰-组氨酸二肽催化的ee值为53.2％，而上述体系为100.0％，这也说明MVK与对硝基苯甲醛更容易发生Baylis-Hillman反应。 收起