摘要: 器官生长起止的精准调控是保证多细胞动物个体正常生长、发育以及稳态维持的基础。肝脏是重要的代谢器官，生理状态下，肝脏生长受到严格的调控，肝脏大小相对于个体大小的比例是恒定的，而异常的肝脏生长调控和失衡的肝体比例与许多肝脏病理过程密切... 展开 器官生长起止的精准调控是保证多细胞动物个体正常生长、发育以及稳态维持的基础。肝脏是重要的代谢器官，生理状态下，肝脏生长受到严格的调控，肝脏大小相对于个体大小的比例是恒定的，而异常的肝脏生长调控和失衡的肝体比例与许多肝脏病理过程密切相关。因此阐明肝脏生长调控的关键机制，揭示其在肝脏疾病发生发展中的作用机理，挖掘有效的临床靶标，是肝脏基础研究和疾病防治中亟待解决的问题。 Hippo通路是一条进化上高度保守的信号通路，在调控器官生长、器官大小、细胞命运和疾病发生等过程中扮演重要角色。YAP是Hippo信号通路的下游效应因子，通过与TEAD等转录因子相互作用实现对下游靶基因的转录调控。尽管目前对Hippo信号通路和YAP的功能研究已取得较好的进展，但YAP调控器官生长的关键下游因子尚未阐明。因此本研究以肝脏为研究对象，旨在揭示Hippo-YAP信号通路的功能性下游靶基因，探究调控肝脏生长的重要因子。 肝脏特异性过表达YAP能够快速诱导小鼠肝脏过度生长和肝脏变大。组成型雄甾烷受体CAR的激动剂TCPOBOP可以使小鼠肝细胞迅速增殖、肝脏变大，且CAR活化诱导的肝脏生长部分依赖于YAP激活，同时不会造成肝损伤或组织缺失。本研究结合肝脏特异性过表达YAP以及腹腔注射TCPOBOP的小鼠模型，利用RNA测序分析出这两种模型下诱导的肝脏过度生长过程中共同发生转录水平差异的基因E2f2，Mcm6，Cdc20，后续利用CRISPR/Cas9系统和腺相关病毒分别对E2f2，Mcm6，Cdc20在YAP调控肝脏生长过程中的角色进行了初步探究，以期为回答YAP调控肝脏生长的、关键下游靶基因、发现肝脏疾病临床治疗新靶点提供参考。 收起