摘要: 近百年来，癌症已经成为致死率最高的疾病之一，严重影响了人类的生活质量。当下，对于癌症的治疗，较为常规且成熟的手段有手术、放疗、化疗等，但是这些治疗方法创伤大、毒副作用强、靶向性差，因此开发较为普适的肿瘤治疗方法尤为迫切。光学疗法逐... 展开 近百年来，癌症已经成为致死率最高的疾病之一，严重影响了人类的生活质量。当下，对于癌症的治疗，较为常规且成熟的手段有手术、放疗、化疗等，但是这些治疗方法创伤大、毒副作用强、靶向性差，因此开发较为普适的肿瘤治疗方法尤为迫切。光学疗法逐渐走进人们的视野，光疗包括光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）。光学疗法是一种治疗肿瘤的新技术，与传统治疗方法相比，具有侵袭小、毒性低、时间空间可控等优点，引起了科学家广泛的研究兴趣。在光动力治疗中，活性氧（ROS）是破坏癌细胞的主要介质。氧、激发光和光敏剂（PS）是产生ROS的必要因素。光敏剂吸收激发光的能量到达激发态，随后通过能量传递或电子转移的方式将能量转移到氧气进而形成具有细胞毒性的ROS。对于光热疗法，光能被光热试剂转化为热能，导致癌细胞的热消融，进而导致细胞死亡。对于单一的光动疗法而言，由于激发光源的组织穿透深度较低、肿瘤内氧含量较低等因素，光动效果受到了严重限制。而单一的光热疗法会刺激细胞产生热抑制蛋白，使得光热治疗后仍会残留部分肿瘤细胞，这些残留细胞可能会导致癌症复发。但若将两种治疗方法结合，光热疗法过程中产生的热量可以促进血液流动，增加肿瘤部位的氧含量，从而提升光动效果，光动疗法也可以有效地杀死具有热抑制效果的细胞，二者有效互补。因此，PTT与PDT联合治疗将是一种有效的肿瘤治疗策略。本课题选择氮杂二吡咯甲川类染料（aza-BODIPY）作为研究对象，设计并合成了一系列具有优异效果的近红外光疗试剂。本论文的主要研究内容如下： 1、基于重原子效应的aza-BODIPY的设计、合成及其光动力光热协同治疗应用 在光动力治疗中，低的系间窜跃效率限制了单线态氧的产生，从而限制了aza-BODIPY在PDT中的应用。重原子效应可提高系间窜跃效率，增强光动力治疗效果，并且重原子可以有效猝灭aza-BODIPY的发光，提升光热效果。本章节设计合成了8种不同数量和不同位置碘原子取代的aza-BODIPY，并对其结构进行了详尽的表征。通过比较其光动力和光热效果后，选择了光热效果和光动力效果都较好的B6作为进一步研究对象。利用聚合物DSPE-mPEG5000包覆的方法解决了B6水溶性差的问题，得到的B-6INPs表现出了在水中良好的分散性和生物相适性。B-6INPs在水溶液中被激光照射时也能有效产生活性氧和热量，表明该纳米粒子在水溶液中有较好的光动力和光热效果。细胞实验表明B-6INPs在细胞内也具有良好的光动力和光热效果，能够有效地抑制肿瘤的生长，进而杀死肿瘤细胞。由此可见，在光疗试剂中大量引入重原子可以有效增强其光热和光动力治疗效果，为今后联合光疗试剂的设计提供了新的思路。 2、四苯乙烯基团取代的aza-BODIPY的设计、合成及光热性能的探究 在光热治疗中，降低光热试剂的荧光量子效率可以有效减少辐射跃迁从而增强光热效应，也就是说，光热试剂的荧光强度和其光热效果息息相关。为了探究分子内旋转和荧光猝灭共同作用下荧光强度的变化与光热效果之间的关系，我们设计并合成了两个含有四苯乙烯基团的aza-BODIPY（A1，A2），同时合成了两个不含有四苯乙烯基团的化合物A3和A4作为参比。该四种aza-BODIPY化合物的最大吸收和发射峰都位于近红外区域。四苯乙烯基团的引入使得A1（A2）的最大发射峰相比于对应的A3（A4）发生了红移并且A2的光热效果与参比化合物相比也得到了明显的增强。由于四苯乙烯基团的分子内旋转和荧光猝灭共同作用，导致了A2在不同比例水（H2O）和四氢呋喃（THF）的溶液中荧光强度呈现出先下降再上升再下降的趋势。研究结果表明，A2的光热效果不仅与其荧光强度相关，也受到吸光强度的影响，二者的共同作用对aza-BODIPY的光热效果产生了动态的影响。选取光热效果最好的A2进行活死细胞实验，发现A2可以很好地杀死Hela细胞。由此可见，在光疗试剂中引入具有分子内旋转特性的基团可以对其光热效果进行调控，为今后光热试剂的设计和生物学应用提供了新的思路。 收起