摘要: 多环芳烃((Polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)是所有环境毒物中占比很大的一类物质。环境中的PAHs来源广泛，如森林火灾、车辆尾气的排放、煤炭、石油及天然气等的燃烧均可以向周围环境中排放PAHs。机体可以通过呼吸道吸入、饮食摄入和皮肤接触... 展开 多环芳烃((Polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)是所有环境毒物中占比很大的一类物质。环境中的PAHs来源广泛，如森林火灾、车辆尾气的排放、煤炭、石油及天然气等的燃烧均可以向周围环境中排放PAHs。机体可以通过呼吸道吸入、饮食摄入和皮肤接触等途径接触环境中的PAHs。毒理学证据和流行病学研究表明，PAHs暴露与肺功能下降、慢性阻塞性肺病、哮喘、男性精液质量下降以及多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。目前，对关于PAHs暴露与肺癌之间关联性的流行病学研究大部分研究均集中在PAHs暴露水平较高的职业人群上，而普通人群PAHs暴露与肺癌患病风险之间的关联性研究并不多见，且结论不一。通常，普通人群PAHs的暴露水平远低于职业人群。因此，有必要研究普通人群PAHs暴露与肺癌患病风险之间的关联性。 肺癌的发生发展是由环境因素和遗传因素相互作用而导致的结果。PAHs进入肺组织后可被细胞色素P450酶家族代谢活化形成PAHs-DNA加合物和活性氧，导致基因突变、碱基老化和DNA链断裂，进而导致肺癌。PAHs造成的DNA损伤可通过碱基切除修复途径(Base excision repair, BER)、核苷酸切除修复途径(Nucleotide removal repair, NER)及断链修复途径等被有效移除或修复，从而防止癌变发生。因此，与PAHs体内活化相关的代谢酶基因、DNA损伤修复相关基因位点的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism, SNP)或可对PAHs暴露与肺癌患病风险之间的关联性起到修饰作用。鉴于上述原因，本研究选取122名肺癌病例患者及244名非肺癌健康对照为研究对象，完成流行病学资料收集、尿液及血液样本的收集、尿液中10种PAHs代谢产物的测定、血样的DNA提取及候选基因的分型，进而：1)了解研究对象尿中PAHs代谢产物的浓度及分布；2)探讨尿中PAHs代谢产物与肺癌患病风险之间的关联性；3)探讨基因多态性-PAHs暴露交互作用与肺癌患病风险之间的关联性。研究内容分为以下两个部分： 第一部分多环芳烃暴露与肺癌患病风险的关联研究 目的：本研究旨在探索中国普通人群环境多环芳烃暴露与肺癌患病风险之间的关系。 方法：采用病例对照研究设计，使用气相色谱质谱联用仪检测研究对象尿液样本中10种多环芳烃代谢产物。使用尿液样本中多环芳烃代谢产物的浓度作为生物标志物来反映环境多环芳烃的内暴露水平，应用多变量Logistic回归模型来评估多环芳烃暴露与肺癌患病风险的关联，并进一步利用限制性立方样条曲线(Restricted cubic spline, RCS)探索暴露与结局之间的剂量-反应关系。 结果：研究结果表明，尿1-羟基菲(1-hydroxyphenanthrene, 1-OHPh)、3-羟基菲(3-hydroxyphenanthrene, 3-OHPh)和总羟基菲(1-OHPh、3-OHPh和9-OHPh浓度之和，∑OHPh)的浓度与肺癌的患病风险呈显著正相关(Ptrend<0.05)。多变量回归模型显示，在调整多种混杂因素后，与最低分位数组相比，尿1-OHPh、3-OHPh和∑OHPh最高分位数组的肺癌患病风险分别增加3.55倍、6.74倍和2.45倍(P<0.05)。经多重校正后，这种正向关联依然有显著意义(PFDR<0.05)，但是仅尿1-OHPh的这种单调上升的趋势在RCS模型中得到了进一步的证明。 结论：研究结果表明，尿1-羟基菲(1-OHPh)的水平可能与增高的肺癌风险有关。 第二部分基因多态性-多环芳烃暴露交互作用与肺癌患病风险的关联研究 目的：本研究目的为探讨基因多态性、基因-多环芳烃的交互作用对肺癌患病风险的影响。 方法：本研究采用1:2匹配的病例-对照研究设计，纳入的研究对象与第一部分完全一致。我们首先对10个基因上的14个SNP与肺癌患病风险进行关联性分析。第一部分研究共测量了10种PAHs代谢产物水平，这些代谢产物按照分子结构可分为羟基芘、羟基萘、羟基芴和羟基菲四类。通常，具有相似分子结构的化合物具有相似的作用机制。在本部分研究中，我们选取第一部分中尿总羟基芘(1-OHP)、尿总羟基萘(∑OHNa)、尿总羟基芴(∑OHFlu)和尿总羟基菲(∑OHPh)的浓度分别代表本研究人群的四种不同种类PAHs的暴露水平，并对每类PAHs的基因-暴露交互作用进行探索分析。 结果：ERCC5基因中的rs17655与肺癌患病风险存在显著关联。交互作用分析的结果显示，CYP1A1基因上的rs4646422与尿萘浓度、尿菲浓度在相乘模型中具有交互作用；ERCC5基因上的rs17655与尿萘浓度、尿菲浓度在相乘模型中具有交互作用；RAD51基因上的rs1801320与尿萘浓度、尿菲浓度在相乘模型中具有交互作用；XRCC1基因上的rs25487则仅与尿萘浓度在相乘模型中具有交互作用。上述交互作用经FDR校正后，结果依然具有显著性统计学意义(PFDR<005)。 结论：CYP1A1、ERCC5、XRCC1和RAD51基因的多态性与萘暴露的致肺癌效应之间存在潜在的交互作用。CYP1A1、ERCC5和RAD51基因的多态性与菲暴露对肺癌患病风险的影响具有相乘交互作用。 收起