摘要: 乳腺癌是女性群体中发病率极高的恶性肿瘤，是多因素导致的复杂疾病，在乳腺癌发病机制的诸多理论中，遗传因素扮演了非常重要的角色。机体内的DNA修复系统对预防肿瘤的发生起着重要作用，DNA损伤修复基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymor... 展开 乳腺癌是女性群体中发病率极高的恶性肿瘤，是多因素导致的复杂疾病，在乳腺癌发病机制的诸多理论中，遗传因素扮演了非常重要的角色。机体内的DNA修复系统对预防肿瘤的发生起着重要作用，DNA损伤修复基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)是导致个体修复能力差异的重要原因，而DNA损伤修复能力存在的个体差异进一步决定了肿瘤易感性。因此，针对DNA损伤修复基因展开其基因多态性与乳腺癌易感性的研究，探寻新的特异性分子标记对乳腺癌的早期诊断、治疗具有重要意义。 本研究对5个DNA损伤修复基因PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3进行SNPs基因分型，初步分析PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3的SNP与乳腺癌临床病理参数之间的相关性，研究乳腺癌患者中PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3的SNP位点不同基因型和单倍型与乳腺癌患病风险之间的相关性，并探究基因不同SNP位点互作与乳腺癌患病风险之间的相关性，为乳腺癌的早筛检测和预后评估提供参考依据。 利用Meta分析方法选择出与乳腺癌易感性相关的5个DNA损伤修复基因：PARP1、OGG1、XRCC1、XRCC2和XRCC3。对各多态性位点的分布频率通过HaploView确定，利用Tagger功能以MAF>0.05，r2>0.8的选取标准筛选TagSNP，最终筛选得到了24个单核苷酸多态性位点。本研究共募集受试者2210例，包括563例乳腺癌患者，379例乳腺良性患者，1268例健康人群。采集受试者空腹状态下的外周静脉血2ml，使用TaqMan?OpenArrayTM芯片技术进行SNPs基因分型。利用SPSS23对数据进行初步统计处理，用R3.6.1的处理Hardy-Weinberg平衡检测和单核苷酸多态性与乳腺癌患病风险相关性分析；在JAVA环境下，利用HaplovLDMiew4.2进行连锁不平衡LD分析、乳腺癌易感性与不同单倍型的相关性分析；在JAVA环境下，利用MDR3.0.2对基因交互作用建模，并分析乳腺癌患病风险与基因交互作用之间的相关性。 PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3的SNP位点不同基因型与乳腺癌患病风险相关性分析结果显示：PAPR1基因rs1805408位点多态性与乳腺癌的发生风险相关，PARP1基因其它位点多态性与乳腺癌发病风险无相关性；OGG1基因的两个位点多态性均与乳腺癌发病风险不相关；XRCC1基因rs3213263、rs3213356位点多态性与乳腺癌患病风险相关，XRCC1其它位点多态性与乳腺癌病例组无相关性；XRCC2基因rs3218536、rs3218408、rs3218408位点不同基因型与乳腺癌发生相关，XRCC2其它位点多态性与乳腺癌发病风险之间无相关性；XRCC3基因rs1799794、rs861534、rs861530位点不同基因型与乳腺癌发病风险相关，XRCC3其他位点单核苷酸多态性与正常对照组相比，与乳腺癌发生可能性无显著相关性。 PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3基因单倍型与乳腺癌患病风险分析结果显示：PAPR1基因中，携带单倍型CC可能降低乳腺癌的发病风险，携带单倍型TT和单倍型TC的个体发生风险显著升高。OGG1基因中，携带单倍型CC和CG可有效降低个体患乳腺癌的可能性，携带单倍型GG的个体发生乳腺癌的可能性显著升高。XRCC1基因中，携带单倍型CAA、TGG和CAG的个体罹患乳腺癌的可能性会降低；个体携带单倍型CGG，其患乳腺癌的可能性会升高。XRCC2、XRCC3的单倍型与个体患乳腺癌的可能性之间无显著相关性。 PARP1、XRCC1、XRCC2的SNP与乳腺癌临床病理特征参数相关性分析结果显示：PAPR1基因rs1805415位点多态性分别与TNBC、PR相关(P=0.021；P=0.014)；PAPR1基因rs1805408位点多态性分别与TNBC、ER、Ki67相关(P=0.018；P=0.019；P=0.032)。XRCC1基因rs25489位点与TNBC、ER相关(P=0.033；P=0.025)。XRCC2基因rs6964582位点多态性与P53相关(P=0.023)。 PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3的SNP位点之间的交互作用与乳腺癌患病风险相关性分析结果显示：PARP1、OGG1和XRCC1基因的10个SNP位点间的交互作用分析表明rs3213356、rs1805408、rs3213263模型组合与乳腺癌患病风险之间存在显著关联(P<0.001)。XRCC2和XRCC3基因的11个SNP位点间的交互作用研究表明rs3218536、rs861531、rs3218438位点模型组合与乳腺癌患病风险存在显著关联(P<0.001)。 本研究发现的PAPR1、OGG1、XRCC1、XRCC2、XRCC3基因的多态性位点和单倍型经后续验证可能作为新的分子标志物用于乳腺癌高危人群的筛选，同时对乳腺癌的早期诊断和个体化治疗等具有一定的意义。 收起