摘要: [背景] 静脉曲张出血是门脉高压的严重并发症。30%患者在首次出血事件中死亡，而60%~70%的生存者有再次出血的危险。因此，所有发生出血的患者都应当积极治疗并预防再出血。 2010年Garcia-Pagan发表在《新英格兰医学杂志》的一项随机对照研究显... 展开 [背景] 静脉曲张出血是门脉高压的严重并发症。30%患者在首次出血事件中死亡，而60%~70%的生存者有再次出血的危险。因此，所有发生出血的患者都应当积极治疗并预防再出血。 2010年Garcia-Pagan发表在《新英格兰医学杂志》的一项随机对照研究显示对肝功能Child-PughB级伴有内镜下活动性出血或Child-PughC级的患者，早期(出血后72h内)使用覆膜支架行经颈静脉肝内门体分流术(早期TIPS)，与内镜联合药物治疗相比提高了生存率。但是，生存并不是该研究的主要观察终点，并且在随后的三项根据early-TIPS标准纳入“高危”患者的观察性研究中，早期TIPS与标准治疗相比并没有明显提高生存率。因此，早期TIPS能否延长肝硬化急性静脉曲张出血患者的生存时间仍需要进一步研究。 其次，早期TIPS的最佳适应人群仍然存在争议。一些研究发现对于Child-PughB级伴有活动性出血的患者并不属于真正的高危患者，不需要进行早期TIPS治疗。因此，一些学者提出了定义急性静脉曲张出血“高危”患者的其他标准，如：终末期肝病模型(MELD)评分≥19(MELD11-19标准)或Child-PughC级伴有基线肌酐≥1mg／dL(ChildC-C1标准)被认为是“高危”患者(6周死亡率大于20%)。但是在根据这些标准诊断的“高危”患者，早期TIPS是否能改善生存，尚没有相应的研究。此外，“低危”和“高危”患者从早期TIPS患者获益程度是否相同，目前也尚不清楚。 门静脉血栓在肝硬化患者中患病率为10%~25%，而门静脉血栓的形成可显著增加肝硬化患者急性静脉曲张出血控制失败率，再出血率及6周死亡率，使得静脉曲张出血的治疗和预防更加复杂和困难。对于没有门静脉血栓的患者，指南推荐的药物和内镜作为预防再出血的一线措施，而TIPS为药物和内镜止血失败后的二线选择。但是对于伴有门静脉血栓患者应该如何选择，尚缺乏高质量的随机对照研究。 肝硬化门静脉高压症患者由于肝血管床内阻力增加，常形成门体侧支循环，绕过肝脏，分流门脉血流进入体循环。这些侧支循环有两种形成方式。在大多数情况下，门静脉与体循环之间广泛的交通支开放，形成曲张静脉。2%~18%患者已经关闭的胚胎静脉通道重新开放，形成多种自发性门体分流(Spontaneous portosystemic shunts，SPSS)。随着门脉压力的升高，SPSS管径增粗，功能上类似于外科分流术，可部分缓解升高的门静脉压力。然而，SPSS代偿往往是不充分的，一些患者门脉压力持续升高，最终发生失代偿性并发症(如静脉曲张出血、腹水)。此外，研究显示，SPSS的形成可减少肝门静脉血流灌注，增加慢性肝性脑病的风险和死亡率。在一些因门脉高压并发症而接受TIPS检查的患者中，可以在门静脉造影过程中发现SPSS。SPSS是否对TIPS术后的结局有影响，更重要的是，它们是否需要栓塞或封堵还不清楚。 食管胃静脉曲张出血是特发性非肝硬化门脉高压症(Idiopathic non-cirrhotic portal hypertension, INCPH)的主要临床表现和致命性并发症。由于缺乏数据，目前对INCPH患者静脉曲张出血预防和治疗策略主要遵循肝硬化静脉曲张出血的指南。这包括将TIPS作为内镜和药物治疗难以控制的急性静脉曲张出血或反复发生的静脉曲张出血的“挽救治疗”和二线选择。然而，最近一些研究表明，INCPH的自然病程与肝硬化并不完全相同。自然历史的不同可能会影响TIPS的治疗。因此，按照肝硬化的指南治疗INCPH可能并不合适。然而，到目前为止，还没有相应研究对这两种疾病的患者接受TIPS治疗之后的结局进行比较。 [目的] 1)通过前瞻性随机对照试验评估对于肝硬化急性静脉曲张出血患者，早期应用覆膜支架TIPS与内镜联合药物治疗相比是否可以延长生存； 2)通过多中心回顾性队列研究和危险分层分析，确定从早期TIPS(相对内镜联合药物治疗)获益最大的人群； 3)通过随机对照试验比较覆膜支架TIPS与内镜联合普萘洛尔/抗凝预防肝硬化静脉血栓患者静脉曲张再出血的有效性及安全性； 4)通过回顾性队列研究探讨TIPS术前存在SPSS以及术中栓塞SPSS对TIPS术后结局的影响； 5)通过回顾性队列研究比较TIPS治疗特发性非肝硬化门静脉高压vs肝硬化门静脉高压患者静脉曲张出血的结局。 [方法] 1)2011年6月至2017年9月，129例进展期肝硬化(Child-PughB级或Child-PughC级＜14分)急性食道胃静脉曲张出血患者按照2:1的比例被随机分配至早期TIPS组(n=84)或内镜联合药物组(n=45)。所有患者在入院时均接受血管活性药物和内镜治疗。TIPS治疗组在入院72小时内行聚四氟乙烯覆膜支架TIPS治疗；内镜联合药物组则继续接受血管活性药物治疗,5天后给予普萘洛尔及内镜套扎治疗预防再出血,在上述治疗措施失败后,再用TIPS作为补救措施。研究的主要观察终点是无移植存活率，次要终点包括控制出血失败或再出血、新发腹水或原有腹水程度加重、显性肝性脑病、门脉高压的其他并发症和不良事件。 2)纳入2010至2016年中国12家医院诊断为肝硬化急性静脉曲张出血、接受标准治疗(标准治疗组，n=1219)或早期TIPS治疗(早期TIPS组，n=206)的1425例患者。早期TIPS定义为入院72小时内行TIPS。排除标准为肝细胞癌超出米兰标准，年龄＞75，肌酐≥3mg/dl，完全性门静脉血栓或Child-Pugh评分＞13。采用竞争风险分析比较早期TIPS组和标准治疗组的6周及1年死亡率，并使用多因素回归模型及倾向评分模型调整混杂因素。 3)2011年5月至2017年9月，共有49例肝硬化门静脉血栓并在6周内发生静脉曲张出血的患者随机分配至TIPS治疗组(24例)和内镜联合药物治疗组(25例)，两组都辅以抗凝以治疗门静脉血栓并预防血栓复发。主要观察终点是静脉曲张再出血，次要观察终点包括：生存、显性肝性脑病、门静脉脉血栓再通及在再通后复发、其他门脉高压并发症(腹水、细菌性腹膜炎、肝肾综合征等)及不良事件。 4)纳入2004年1月至2014年12月所有因门静脉高压并发症(出血或顽固性腹水)在西京消化病医院接受TIPS治疗的肝硬化的患者。根据TIPS术前造影是否存在SPSS及TIPS手术时是否栓塞SPSS，将患者分为无SPSS组(N-SPSS组)、有SPSS但未栓塞组(SPSS组)和有SPSS并进行栓塞组(SPSS+E组)。采用竞争风险分析比较三组TIPS术后结局(显性肝性脑病、临床症状复发、支架功能障碍及生存)，并使用多因素回归模型调整混杂因素。 5)纳入2001年3月至2015年9月在西京消化病医院接受急诊或择期TIPS治疗的所有INCPH和肝硬化患者。对每例INCPH患者，选取1例肝硬化门脉高压症接受TIPS的患者与之匹配，匹配的因素有年龄、性别、Child-Pugh分级、TIPS手术适应证(急诊vs择期)、支架类型(覆膜支架vs裸支架)和TIPS手术时间(±0.5年)。采用竞争风险分析比较两组TIPS术后结局(生存、控制出血失败或再出血、支架功能障碍及显性肝性脑病)，并使用多因素回归模型调整混杂因素。 [结果] 1)与内镜联合药物治疗组相比，早期TIPS组无移植存活率较高(6周：99%vs84%；1年：86%vs73%；2年：79%vs64%；p=0.039)。在Cox回归分析中调整了肝脏疾病的严重程度后，早期TIPS将2年死亡率或移植的相对风险降低了56%(调整后的风险比:0.44；95%可信区间:0.22~0.88)。此外，在大多数亚组中都显示早期TIPS优于内镜联合药物治疗，没有明显异质性。并且，早期TIPS降低了控制出血或再出血、新发腹水或原有腹水程度加重的发生率，并且没有增加显性肝性脑病和其他不良事件发生频率和严重程度。 2)在总体人群中，与标准治疗(内镜联合药物)组相比，早期TIPS组6周死亡的相对风险(relative risk reduction)降低了80%(调整后风险比：0.20;95%可信区间：0.10~044;p＜0.001)，1年死亡的相对风险降低了51%(调整后风险比：0.49；95%可信区间：0.32~0.73;p＜0.001)。分层分析显示，死亡率的相对风险降低程度在不同的风险分层之间没有明显异质性(交互作用检验：p＞0.1)。然而，死亡的绝对风险降低的程度(absolute risk reduction，ARR)在高危患者中更为明显(交互作用检验：P＜0.001)。具体而言，在MELD≤11(低危),MELD12-18(中危)和MELD≥19(高危)的患者中，6周死亡率的绝对风险降低程度分别为-2.1%,-10.2%和-32.4%；1年死亡的绝对风险降低程度分别为-1.7%,-5.4%,和-32.7%。在Child-PugA级(低危),Child-PugB级(中危)和Child-PugC级(高危)的患者中，6周死亡率的绝对风险降低程度分别为-1.5%,-9.1%和-23.2%；1年死亡的绝对风险降低程度分别为-3.6%,-5.2%,和-20.3%。调整肝功能和其他混杂因素后，在MELD≥19和Child-PughC级的患者中，早期TIPS(与标准治疗相比)提高了6周及1年的生存率，但是在MELD≤11和Child-PugA级的患者中，早期TIPS既没有提高6周生存率也没有提高1年生存率。在MELD12-18的患者中，早期TIPS提高了6周生存率但没有提高1年的生存率。在Child-PugB级伴有活动性出血的患者中，早期TIPS提高了6周及1年的生存率，但是在Child-PugB级不伴有活动性出血的患者中，早期TIPS既没有提高6周生存率也没有提高1年生存率。但是，内镜下活动性出血的比率在各中心存在较大异质性。此外，早期TIPS降低了控制出血失败或再出血、新发腹水的和原有腹水程度加重的发生率，并且没有增加显性肝性脑病的风险。 3)TIPS组与内镜联合药物组的中位随访时间都为30个月。TIPS组全因再出血率显著低于内镜套扎联合药物组(1年：15%vs45%，2年：25%vs50%；风险比：0.28,95%?可信区间0.10~0.76,p=0.008)，TIPS组门静脉再通率显著高于内镜联合药物组(95%vs70%，p=0.03)，并且血栓复发率较低((5%vs33%,p=0.06)。两组在生存(67%vs84%,p=0.152)、显性肝性脑病发生率(25%vs16%，p=0.440)、门静脉高压其他并发症及不良事件方面无显著差异。 4)全队列患者在27.7个月的中位随访期间内，368例(41%)患者出现显性肝性脑病，256例(28%)出现临床症状复发，164例(18%)出现支架功能障碍，379例(42%)死亡。与N-SPSS和SPSS+E组相比，SPSS组的显性肝性脑病风险较高(调整后的风险比[95%可信区间]：N-SPSSvsSPSSvsSPSS+E：1vs1.36[1.06~1.75]vs0.77[0.46~1.29];p=0.027)。在分层分析中，仅在SPSS较大(SPSS直径≥6mm)的患者中观察到显性肝性脑病风险显著增加。此外，TIPS术中对粗大的SPSS进行栓塞或封堵可显著降低TIPS术后的显性肝性脑病的发生风险(调整后的风险比:0.51;95%可信区间：0.29~0.91;p=0.034)。临床症状复发率(p=0.584)，分流功能障碍发生率(p=0.267)和死亡率(p=0.4743)在各组之间没有显著差异。 5)INCPH患者与匹配的肝硬化患者相比，虽然TIPS术后控制出血失败或再出血发生率(5年：33%vs32%;风险比：0.7 收起