摘要: 低氧环境对人体的正常生理活动是一个巨大的挑战。低氧指的是低于空气中20.9％的氧气浓度或任何一种生理性氧量不足或组织需氧量不足的状态。本课题从藏族登山运动员的高海拔适应和中国不同地区高度近视发病机制两个方面，研究低氧环境对人体的影响及... 展开 低氧环境对人体的正常生理活动是一个巨大的挑战。低氧指的是低于空气中20.9％的氧气浓度或任何一种生理性氧量不足或组织需氧量不足的状态。本课题从藏族登山运动员的高海拔适应和中国不同地区高度近视发病机制两个方面，研究低氧环境对人体的影响及相应的适应机制。 藏族登山运动员作为对高海拔低氧环境适应能力最强的特殊人群，具有非常卓越的心肺功能和携氧运氧能力。为了研究藏族登山运动员高海拔低氧适应的机制，我们将运动员样本和五个不同海拔高度的非运动员藏族样本进行了基因分型，并收集了详尽的血常规、肺功能和心脏彩超数据，通过全基因组等位位点频率差异分析、FsT、iHS、EHH、通路富集、基因集合分析和数量性状关联分析等方法筛选高海拔低氧适应相关基因。前期研究发现EPAS1在藏族中与较低的血红蛋白浓度相关，我们的数量性状关联分析发现，EPAS1也与较高的心脏输出显著相关。除了EPAS1之外，CACNA1C、PRKCE、ADRA1A、EDAR、FAM149A、MCTP2和ATP6V1E2等基因均有强烈的自然选择信号，且与心肺功能和血液指标显著相关，是登山运动员的低氧适应的重要基因。 通过对候选基因的通路富集分析，我们发现钙信号通路最为显著。钙离子作为重要的第二信使，参与细胞应对低氧环境时的收缩反应过程，并受ROS的调节参与低氧诱导通路。此外，钙信号通路调节的两个下游通路心脏功能疾病类通路和胰岛素分泌通路也显著富集。心脏功能和血糖调控是人体应对高原低氧刺激的重要机制。而藏族登山运动员在这两个通路上的遗传特征可能是他们具有高超低氧适应能力的关键。此外，通过在心肺功能和血液指标的上位效应研究，我们发现EPAS1和其上游基因PRKCE有非常显著的相互作用，且这种相互作用与心肺功能显著相关。这提示我们EPAS1作为重要的调控因子，通过与其他基因互作来影响藏族人的生理表型，帮助藏族人更好的适应低氧环境。 我们高度近视的前期研究表明，脉络膜厚度和血流-巩膜低氧微环境是近视形成的诱因，低氧诱导、肌动蛋白细胞骨架调节和细胞外基质受体相互作用通路参与其中并发挥重要作用。在本课题中，我们分析了这三个候选通路与前期研究鉴定的近视风险基因之间的相互作用网络，并在中国不同地区的三个高度近视队列的基因分型数据中使用基因集合关联分析研究近视的遗传因素。我们发现肌动蛋白细胞骨架调节通路和细胞外基质受体相互作用通路与非极端高度近视中显著相关，而低氧诱导通路则与极端高度近视显著相关。这表明在非极端高度近视中，HIF1-α通过巩膜低氧微环境造成近视，而极端高度近视则主要是由低氧诱导通路上的遗传变异导致的。这一结论与之前关于近视的家系研究结果一致。 收起