摘要: 高原地区是史前人类征服的地球上最后一些区域之一。青藏高原和喜马拉雅山脉是阻挡人类迁徙的地理屏障，限制了人群间的遗传交流，然而长期以来人们依然可以通过周围的山谷和丝绸之路进行商品和文化交流。虽然高原地区的多次外来移民对当地的遗传连续... 展开 高原地区是史前人类征服的地球上最后一些区域之一。青藏高原和喜马拉雅山脉是阻挡人类迁徙的地理屏障，限制了人群间的遗传交流，然而长期以来人们依然可以通过周围的山谷和丝绸之路进行商品和文化交流。虽然高原地区的多次外来移民对当地的遗传连续性非常重要，我们目前仍然不清楚高海拔地区藏族人的起源和人群历史。以往的全基因组水平研究试图阐明藏族的人群历史和印记，但是目前还没有详细研究能描述从古人类到当今藏族和其他喜马拉雅人群的基因交流与迁徙事件细节，这些事件对于高原对藏人群的分支和演化的贡献程度也都不清楚。 本人群历史研究中，我们汇集了来自中国西藏、尼泊尔、北印度和不丹的48个种族的850个样本的基因型数据，包括12例我们新测藏族样本的全基因组测序数据，是目前样本数最多的喜马拉雅山区人群数据集。此外，我们还收集了六个古人类和553个古现代人类的遗传数据，时间跨度为从欧亚大陆的旧石器时代至吐蕃王朝建立和中世纪时期。结果表明最早居住在喜马拉雅山区的可能是起源于东亚的史前高海拔人群，虽然如今此地区观察到了不同的文化和丧葬形式，但是当地人群在几千年里保持了遗传连续性。通过分析目前已知的最早定居在高原地区的藏族样本，我们发现该个体包含来自欧亚大陆和东南亚多个地区的狩猎采集人群的祖先成分，表明当时的高原地区主要由史前的觅食者占据。此外，新石器时代的东南亚农耕人群和青铜时代及铁器时代的欧亚大草原游牧民族是对藏族人群另一层的祖先遗传贡献，提示来自欧亚大陆和东南亚的不同人群通过古老的欧亚大草原和丝绸之路网络迁徙至高原地区并进行了接触。 在本研究中，我们通过全基因组扫描来鉴定安第斯人、藏族人和夏尔巴人在自然选择下的基因组特征，并结合各自的适应性表型进行对比分析。我们将对照组的27个来自低海拔地区的汉族样本（包含24个新样本和三个公共样本）进行了深度(～30X)的全基因组测序。我们的数据表明，钙信号通路和血管平滑肌细胞收缩通路在藏族人和安第斯人中均受到自然选择，表明血管性因素可能是人类适应高海拔环境的方式之一。此外，低氧诱导通路是藏族和夏尔巴人的共有候选通路。随后我们鉴定了几个在高海拔适应表型中可能发挥作用的编码和非编码的变异。值得注意的是，SPRTN的rs2437150和ADH1B的rs1229984在近期经历了正选择。我们通过三维结构分析研究了rs2437150和rs1229984的等位基因特异的蛋白质互作机制，并且发现这种机制可能有助于高海拔地区人群的心脏功能和紫外线辐射抗性。OCA2基因的一个错义多态(rs1800414)与黑色素生成显著相关。该位点与皮肤颜色变黑相关的等位基因在藏族中频率较高。此外，EDAR的两个位点rs10865026和rs3749110分别与藏族样本的血氧饱和度和血小板数量相关。 这些数据表明，喜马拉雅山区的高原人群在史前和历史上有多次人群迁移，导致其基因库中含有旧石器时代觅食者和经欧亚大草原和丝绸之路传播的人群遗传组分的混合。人类高海拔适应是一个历经高原个体的多种生理机制不断改善以动态应对长期缺氧环境的复杂进化过程。 收起