摘要: 随着我国经济的不断发展，医疗技术的不断进步和社会保障能力的提高，人口老龄化不断加速。心脑血管病发生率在逐年增高，居居民死亡率首位。在防治心血管病方面，中药注射剂因起效迅速，疗效显著而被广泛使用。其中丹参类活血化瘀中药注射剂是心脑血... 展开 随着我国经济的不断发展，医疗技术的不断进步和社会保障能力的提高，人口老龄化不断加速。心脑血管病发生率在逐年增高，居居民死亡率首位。在防治心血管病方面，中药注射剂因起效迅速，疗效显著而被广泛使用。其中丹参类活血化瘀中药注射剂是心脑血管病治疗中常用的药物，如注射用丹参、注射用丹参多酚酸盐、丹红注射液、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液等，常与其他药物联合应用，在心脑血管疾病治疗中发挥重要作用。 但临床用药中发现丹参类注射液与多种药物直接配伍时出现颜色变化或混浊、絮状物、沉淀物等禁忌问题。如丹红注射液与长春西汀常用于联合治疗心脑血管疾病，但两者直接配伍时会出现白色絮状沉淀。为保证临床安全性、有效性，在联用药物时，注射剂之间应加入间隔液，因心血管疾病患者需控制入液量，以减少对患者心脏的负荷，此时间隔液的使用量十分重要。 在治疗心脑血管疾病合并糖尿病患者时，为减少患者对钠离子摄入过多而增加心脏负荷，临床医生需要选5％葡萄糖注射液作为溶媒。同时为避免患者血糖升高，临床医生采取在输液中加入适量短效胰岛素的措施，以对抗溶媒中的葡萄糖。丹参类注射液与胰岛素在5％葡萄糖溶液中配伍是否稳定，对临床使用的安全性十分重要。 本文研究内容基于临床实际工作中所遇的问题，针对以上问题对其进行文献和实验研究，旨在为临床实际工作提供实验依据和指导建议。 研究目的: 1.对丹红注射液与长春西汀联合治疗缺血性脑血管疾病的安全性、有效性、经济性进行综合评价。 2.丹参类注射剂在不同溶媒、不同浓度对所用间隔液剂量的影响，探索间隔液的安全使用剂量。并应用研究结果验证丹红注射液与长春西汀配伍的安全性。 3.对丹参类注射剂与胰岛素注射液在5％葡萄糖注射液中配伍稳定性进行研究。 研究方法: 1.丹红注射液与长春西汀联合治疗缺血性脑血管病的综合评价研究 根据纳入排除标准，检索CNKI、Wanfangdata、VIP、PubMed数据库，运用Revman5.3软件对纳入的文献研究结果的安全性和有效性进行meta分析，采用成本-效果分析方法进行经济学评价。参照Cochrane系统评价员手册4.2.2，对归纳入文献进行质量评估。 2.间隔液剂量影响因素及安全使用剂量 以4种丹参类注射液为研究对象，以与莫西沙星的配伍变化、吸光度、外观颜色变化为结局指标，基于紫外分光光度法，建立4种注射液不同溶媒下的浓度-吸光度标准曲线，根据每管的间隔液测定吸光度，外观变化，分析药物浓度、所用溶媒对丹参类注射剂所需用间隔液剂量的影响，通过多种方法多个结局指标综合分析确定临床间隔液的安全使用剂量。 3.4种丹参类注射液与胰岛素在5％葡萄糖注射液配伍稳定性研究 基于紫外分光光度法，测定4种丹参类注射液与胰岛素在5％葡萄糖注射液配伍后6h内的紫外光谱图，运用紫外光谱相似度法，计算配伍前后的绝对紫外相似度与相对紫外相似度，运用单变量双因素方差分析对结果进行分析。并对配伍后6h内的PH值进行测定。分析丹参类注射液与胰岛素在5％葡萄糖注射液中的稳定性。 研究结果: 1.丹红注射液与长春西汀联合治疗缺血性脑血管疾病的综合评价 根据纳入排除标准，共纳入文献10篇，纳入患者共953例，其中干预措施为:治疗组是丹红注射液联合长春西汀，对照组单用丹红注射液或长春西汀。 1.1.有效性 治疗组共488例，有效人数452例，总有效率为92.62％，对照组共465例，有效人数360例，总有效率为77.42％。 Meta分析结果: 治疗组治疗缺血性脑血管疾病疗效更佳，能够显著提高临床治疗的总有效率[OR=3.67，95％CI(2.45，5.51)，P＜0.00001]，能够明显改善患者神经功能缺损评分[MD=-3.17，95％CI(-4.89，-1.44)，P=0.0003]，明显降低血浆hs-CRP水平[MD=-1.57,95％CI(-2.92,-0.22),P=0.02]及IL-6水平[MD=-1.11,95％CI(-1.72,-0.49),P=0.0004]等。 血液流变学指数:能够明显降低高切黏度[MD=-0.47，95％CI(-0.55，-0.39)，P＜0.00001]、血浆黏度[MD=-0.09，95％CI(-0.13，-0.06)，P＜0.00001]以及还原黏度[MD=-0.41，95％CI(-0.52，-0.30)，P＜0.00001]，治疗组与对照组比较差异有统计学意义，但低切黏度[MD=-0.25，95％CI(-1.01，0.52)，P=0.53]在两组比较中差异无统计学意义，能够明显改善血液流变学异常。 血流动力学指数:能够明显提高椎-基底动脉血管Vm[MD=5.73，95％CI(4.18，7.28)，P＜0.00001]、降低血管搏动指数PI[MD=-0.12，95％CI(-0.17，-0.06)，P＜0.0001]，增加脑血管流量，降低血管阻力。 1.2.安全性 纳入文献中共有2篇对不良反应进行了描述，其中有1篇研究中有不良反应发生，治疗组不良反应发生人数1例，对照组不良反应发生人数1例，不良反应症状为面红、头痛等，不良反应发生率无差异。因丹红注射液与长春西汀存在配伍禁忌，应在两者间增加间隔液，以保障临床用药安全性。 1.3.经济性 成本-效果分析结果:对照组成本效果比较治疗组低(C/E=134.35～201.52、200.38～312.66)，增量成本效果比(△C/△E=341.88～1171.07)。说明联合使用丹红注射液与长春西汀治疗缺血性脑血管疾病缺乏经济优势，提示在选择联合用药时需要根据患者的本身经济能力，选用安全、有效、经济的用药方案。 2.间隔液剂量影响因素及安全使用剂量 2.1.间隔液剂量影响因素 不同浓度:本实验4种丹参类注射液所用的两种浓度，均为临床常用治疗浓度。观察间隔液剂量-浓度图，并结合外观变化，可以得出: 对高浓度药物冲管时，与莫西沙星不产生沉淀需要用间隔液剂量为18-22ml，颜色变为无色透明时，所用间隔液剂量为26-32ml，药物浓度趋于0时，所用间隔液剂量为36-42ml。 对低浓度药物冲管时，与莫西沙星不产生沉淀，所用间隔液剂量为16-22ml，颜色变为无色透明时，所用间隔液剂量为22-28ml，药物浓度趋于0时，所用间隔液剂量为36-42ml。不同浓度所用间隔液剂量差异无统计学意义(P=0.087、0.108、0.064)。提示药物原始浓度高低对间隔液剂量的大小无明显影响。 不同溶媒:本实验采用临床上常用的等渗溶媒0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液。 使用5％GS冲管时，与莫西沙星不产生沉淀，所用间隔液剂量为16-22ml，颜色变为无色透明时，所用间隔液剂量为24-32ml，浓度趋于0时所用间隔液剂量为38-42ml。 使用0.9％NS冲管时，与莫西沙星不产生沉淀，所用间隔液剂量为16-22ml，颜色变为无色透明时，所用间隔液剂量为24-30ml，浓度趋于0时所用间隔液剂量为34-42ml。2种溶媒所用间隔液剂量差异无统计学意义(P=0.351、0.435、0.180)。提示等渗溶媒对间隔液的剂量影响不明显。 不同药物:本实验选用的药物均为含丹参成分的水溶性注射液。 与莫西沙星不产生沉淀，注射用丹参所用间隔液剂量为18-22ml，注射液丹参多酚酸盐所用间隔液剂量为22ml，丹红注射液所用间隔液剂量为16-22ml，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液所用间隔液剂量为16-18ml。 间隔液颜色变为无色透明时，注射用丹参所用间隔液剂量为22-30ml，注射液丹参多酚酸盐所用间隔液剂量为26-32ml，丹红注射液所用间隔液剂量为24-32ml，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液所用间隔液剂量为28-30ml。 药物残留浓度趋于0时，注射用丹参所用间隔液剂量为38-42ml，注射液丹参多酚酸盐所用间隔液剂量为36-38ml，丹红注射液所用间隔液剂量为38-40ml，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液所用间隔液剂量为34-40ml。 4种丹参类注射液所需要用的间隔液剂量差异无统计学意义(A-B: P=0.795、A-C: P=0.866、A-D: P=0.660、B-C: P=0.643、B-D: P=0.408、C-D: P=0.761)。提示4种不同的水溶性中药注射液对间隔液的所用的剂量的要求所需要用的没有明显的差异。 2.2.间隔液安全剂量 为保证临床的用药安全，使序贯的两种注射液不产生配伍禁忌现象，间隔液剂量不能少于与莫西沙星不产生肉眼可见性沉淀时所用的剂量;建议临床使用药物残留浓度趋于0时，所用的间隔液剂量。 本实验所用冲管速度为60滴/min(3ml/min)，在3个结局指标中，4种丹参类注射液使其与莫西沙星不发生肉眼可见的沉淀，所用的间隔液剂量最少应在16-22ml之间;当冲管后溶液颜色呈无色透明时，所用间隔液剂量在24-32ml之间;使冲管后药物残留浓度趋于0时，所用间隔液剂量在34-42ml之间。本研究以4种水溶性药物丹参类注射液为代表，可得出:水溶性药物间隔液剂量不能低于22ml，冲管时间不低于8min，建议临床使用间隔液剂量应在34-42ml，即冲管时间在12-14min。 对丹红注射液进行冲管，以与长春西汀不发生肉眼可见性沉淀作为结局指标之一，验证上述结果，得出:对丹红注射液冲管6min仍有沉淀产生，冲管7min后没有可见性沉淀产生，冲管13min后丹红注射液的药物残留浓度趋于0。故本实验研究结果所用间隔液剂量可以保障临床中水溶性中药注射剂与其他存在配伍禁忌药物联用时的安全性。 3.4种丹参类注射液与胰岛素在5％葡萄糖注射液配伍稳定性研究 3.1.PH值及外观变化 4种丹参类注射液与胰岛素在5％葡萄糖溶液中配伍后均澄清透明，且在6h内无气体、沉淀产生，除注射液丹参多酚酸盐外，配伍液颜色均随时间的延长逐渐加深。PH值在配伍胰岛素6h内变化不明显。 3.2.紫外吸收光谱图 4种丹参类注射液配伍胰岛素6h内的紫外吸收光谱结果显示:注射用丹参、丹红注射液均在200-210nm范围内有剧烈的变化，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液在200-285nm范围内波动均较大，注射用丹参多酚酸盐在200-300nm范围内紫外吸收差异值几乎无变化，各配伍液的峰形、峰位均无明显变化。 3.3.紫外光谱相似度比较 4种丹参类注射液各时间点与0h紫外光谱相对相似度由大到小依次为:注射用丹参多酚酸盐、注射用丹参、丹红注射液、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液;相对于前一个时间点的紫外光谱绝对相似度由大到小依次为:注射用丹参、注射液丹参多酚酸盐、丹红注射液、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液。 单变量双因素方差分析结果表示:各组间相对紫外光谱相似度均无统计学差异(P=0.334)，各组间绝对紫外光谱相似度有统计学差异(P=0.024)。丹参酮ⅡA磺酸钠注射液的绝对紫外光谱相似度与注射用丹参和注射用丹参多酚酸盐有统计学差异(P=0.0006、0.0045)，提示丹参酮ⅡA磺酸钠注射液与胰岛素在5％葡萄糖中配伍稳定性较低，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液的各稳定性指标均低于其他3种丹参类注射液，可能与丹参酮ⅡA对光照敏感有关。 紫外光谱相似度在6h内变化均小于0.03，表明4种丹参类注射液与胰岛素配伍后紫外吸收光谱变化不明显。说明本实验所用的4种丹参类注射液与胰岛素在5％葡萄糖注射液中配伍6h内稳定。 但在配伍5h后，注射用丹参的绝对相似度下降明显，在配伍4h后，注射液丹参多酚酸盐、丹红注射液、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液的绝对相似度 收起