摘要: 目的:探讨辛伐他汀对左旋多巴治疗帕金森病大鼠诱发异动症的作用及其可能的作用机制。 方法:左侧前脑内侧束(MFB)立体定位注射6-羟多巴胺(6-OHDA)制备偏侧帕金森病(PD)大鼠模型,三周后给予大鼠皮下注射浓度为0.05mg/kg阿朴吗啡,记录大鼠向毁损对侧... 展开 目的:探讨辛伐他汀对左旋多巴治疗帕金森病大鼠诱发异动症的作用及其可能的作用机制。 方法:左侧前脑内侧束(MFB)立体定位注射6-羟多巴胺(6-OHDA)制备偏侧帕金森病(PD)大鼠模型,三周后给予大鼠皮下注射浓度为0.05mg/kg阿朴吗啡,记录大鼠向毁损对侧旋转的圈数,将旋转圈数大于100r/30min的大鼠作为成功PD模型。将PD模型随机分成三组,每组12只。左旋多巴组每天两次(9am.和5pm.)腹腔注射左旋多巴(12.5mg/kg)和苄丝肼(3.125mg/kg),辛伐他汀组除每天两次(9am.和5pm.)腹腔注射左旋多巴(12.5mg/kg)和苄丝肼(3.125mg/kg)外,于第二次注射左旋多巴和苄丝肼15min后腹腔注射辛伐他汀(5mg/kg)。生理盐水组每天两次(9a.m.和5p.m.)腹腔注射生理盐水。治疗时间为三周,每周进行两次异常不自主运动(AbnormalInvoluntaryMovement,AIM)评分。实验终点根据AIM评分及对侧旋转行为和药物作用时间评价药物疗效;Westernblotting检测纹状体ERK1/2、p-ERK1/2和ΔFosB的表达水平;免疫组织化学技术检测纹状体p-ERK1/2和ΔFosB/FosB的表达水平。 结果:与左旋多巴组比较,辛伐他汀组显著降低LID大鼠异常不自主行为学评分,差异有统计学意义(P<0.05),而生理盐水组大鼠未出现异常不自主行为;辛伐他汀组与左旋多巴组大鼠经长期左旋多巴治疗后,其旋转总圈数(用药后2h内)逐渐增加,于第14天时达到峰值,随后呈下降趋势,但两组差异无显著统计学意义(P>0.05);各组间ERK1/2的表达基本一致,差异无统计学意义(P>0.05);与生理盐水组比较,辛伐他汀组和左旋多巴组p-ERK1/2的表达均显著增加,差异有统计学意义(P<0.05);与左旋多巴组比较,辛伐他汀组p-ERK1/2的表达显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);与生理盐水组比较,辛伐他汀组和左旋多巴组的ΔFosB表达均显著增加,差异有统计学意义(P<0.05);与左旋多巴组比较,辛伐他汀组ΔFosB的表达显著降低,差异有统计学意义(P<0.05)。 结论:辛伐他汀明显缓解左旋多巴诱导的帕金森病大鼠的异动症的严重程度,这种治疗作用可能通过抑制Ras的异戊二烯化从而阻断其下游的ERK1/2的过度活化实现。辛伐他汀并没有影响左旋多巴和苄丝肼对帕金森病大鼠的治疗作用。 收起