摘要: 目的： 我国女性乳腺癌的发病率虽然较低，但近二十余年的发病率却呈明显上升趋势，目前已成为威胁我国女性健康的最重要的疾病之一。乳腺癌的发生是遗传和环境因素交互作用的结果，其确切的发病原因尚不明确。流行病学、临床和遗传学研究确定了多... 展开 目的： 我国女性乳腺癌的发病率虽然较低，但近二十余年的发病率却呈明显上升趋势，目前已成为威胁我国女性健康的最重要的疾病之一。乳腺癌的发生是遗传和环境因素交互作用的结果，其确切的发病原因尚不明确。流行病学、临床和遗传学研究确定了多个生物和社会因素可能导致乳腺癌发生的危险性增加，但是这些危险因素在不同的国家、不同地区、不同人群尚不一致。结论的不同，除与研究的样本量、不同人群的社会经济状况等因素有关外，主要是因为乳腺癌的发生具有地域分布和种族的差异。维吾尔族是新疆的主要少数民族，与汉族有着不同的遗传背景、生活习惯和饮食方式，这些都与乳腺癌的发生密切相关。因此，有必要研究汉族、维吾尔族乳腺癌发病特点及发病规律，掌握同一地区不同民族乳腺癌发病危险因素，以便为新疆不同民族乳腺癌的病因研究及一级预防提供科学的理论依据。在乳腺癌发病过程中，不同个体对环境暴露的反应存在易感性，目前认为由DNA修复基因单核苷酸多态性(SNPS)导致的人体DNA修复能力改变可能与乳腺癌的遗传易感性有关。在DNA修复通路中寻找与乳腺癌遗传易感性相关的功能性多态性位点是目前的一个研究热点。BRCA1、BARD1和XRCC1三个基因均为DNA修复基因，已有多项研究结果表明它们与乳腺癌的发生密切相关，并且具有种族和地区差异性。但在维吾尔族人群中尚未见报道。本研究从基因多态性的角度分析汉族、维吾尔族女性乳腺癌与DNA修复基因BRCA1、XRCC1和BARD1的关联，探讨它们对不同民族人群乳腺癌发生的影响，发现与乳腺癌易感性相关的危险基因型，并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体，从而为实施目标明确的个体预防和个体化治疗提供依据。 方法： 1．选择近5年（2004年1月-2008年12月）间经新疆医科大学附属肿瘤医院确诊的汉族、维吾尔族女性乳腺癌患者2019例，采用回顾性流行病学调查方法，对其临床病理资料进行统计分析，由此获得两民族乳腺癌发病特点。 2．采用病例对照研究方法，选取病例为2008年1月~2009年10月在该院经病理学确诊、并在新疆地区居住10年以上的汉族、维吾尔族女性乳腺癌患者共546例，对照选用与病例同期的社区健康女性1092例。按年龄相差±5岁、同居住地、同民族进行1：2配比后，对其进行相关问卷调查，对乳腺癌发病危险因素进行条件logistic回归分析。 3. 以本实验第二部分调查人群为基础，进行成组设计的病例对照研究，以居住地、民族作为匹配条件，从中选取汉族、维吾尔族乳腺癌患者各201例、113例及对照各200例、204例。采用Snapshot技术检测BRCA1基因3个SNPs 位点：rs28897687G/T、rs16941G/A、rs4986850G/A；XRCC1基因6个 SNPs位点：rs25487G/A、rs1799782C/T、rs3810378G/C、rs304731C/T、rs17655484G/T、rs304729G/A；BARD1基因5个 SNPs位点：rs2070094G/A、rs2229571G/C、rs13021937C/T、rs1048108C/T、rs13001462G/A的基因分型，单体型分布采用phase2.0软件进行预测和比较。 结果： 1. 2019例乳腺癌患者中汉族1592例（78.85%），维吾尔族427例(21.15%)，维吾尔族与汉族之比为1：3.73。汉族、维吾尔族乳腺癌病例数及构成比不同(χ2=26.924，P=0.000)。从近五年住院人数动态变化来看，维吾尔族乳腺癌患病人数呈上升趋势，年平均发展速度为102.11%，年平均增长速度为2.11%；而汉族呈波动变化，年平均发展速度为88.56%，年平均增长速度为-11.44%。 2. 维吾尔族乳腺癌患者中农民、小学文化程度及年轻乳腺癌所占比例均高于汉族（P值分别为0.000、0.000和0.008）；雌激素暴露时间低于汉族：初潮晚、绝经早的比例大于汉族（P值分别为0.029、0.000）。初产年龄≤20岁、生育≥3次、未流产、哺乳时间超过13个月以上者，维吾尔族所占的比例均明显高于汉族（P均等于0.000）。 3.与汉族乳腺癌患者相比，维吾尔族乳腺癌患者原发肿瘤＞5cm、腋窝淋巴转移数目≥11个所占比例明显大于汉族（P均等于0.000）；PR(+)表达率低于汉族（χ2=6.962，P=0.008）；ER（-）PR（-）比例高于汉族（χ2=7.266，P=0.007）；三阴乳腺癌比例高于汉族（χ2=7.132，P=0.008）。 4. 汉族和维吾尔族妇女乳腺癌发病共同危险因素为绝经年龄晚、肿瘤家族史、遭遇重大挫折，其中腌渍食物摄入次数多为汉族妇女乳腺癌单独的危险因素（OR=2.729，95%CI=1.762～4.228），肉类摄入次数多（OR=2.744，95%CI=1.784～4.221）为维吾尔族妇女乳腺癌单独的危险因素；月经规律(OR=0.475，95%CI=0.252～0.893)、蔬菜摄入次数多（OR=0.498，95%CI=0.348～0.712）为汉族妇女乳腺癌保护因素；初潮年龄晚（OR=0.676，95%CI=0.536~0.812）、母乳喂养持续时间长（OR=0.496, 95%CI=0.269~0.618)、活产次数多（OR=0.306, 95%CI=0.097~0.965)为维吾尔族妇女乳腺癌保护因素。 5. BRCA1基因rs16941（Glu1038Gly）位点的多态性改变与维吾尔族人群乳腺癌发病风险相关联：A与G等位基因频率在病例、对照组间存在差异（χ2=3.852，P=0.049）。与野生型（AA）相比，rs16941位点突变基因型（GA/GG）能够使乳腺癌发病风险增加（OR=1.65，95%CI1.02~2.67）。分层分析显示，在雌激素总暴露年限≥25年者中，rs16941位点突变基因型携带者（GA/GG）与野生型（AA）携带者相比，可增加乳腺癌发病风险1.56倍（OR=2.56，95%CI=1.13~5.82）。 6. XRCC1基因rs1799782(Arg194 Trp)位点的多态性改变与维吾尔族人群乳腺癌发病风险相关联：C与T等位基因频率在病例、对照组间存在差异（χ2=5.365，P=0.021）。Rs1799782 位点突变基因型（CT/TT）与野生型（CC）相比，能够显著增加乳腺癌的发病风险（OR和95%CI分别为1.44，0.86-2.41；3.67，1.04-12.95）。维吾尔族人群中XRCC1基因单倍型GTGGCG较频率最多的单倍型GCAGCC可增加乳腺癌发病风险（OR=1.66，95%CI=1.01~2.73）。 7. 在汉族人群中rs25487（Gln399Arg）位点和rs3810378（nearGene-3，in promoter）位点的多态性改变与乳腺癌发病风险相关联：rs25487位点野生型AA和rs3810378位点变异型纯合子CC均能降低乳腺癌发病风险（OR和95%CI分别为0.17，0.05-0.55; 0.31，0.11~0.83）。分层分析显示：在雌激素总暴露年限＜28年者中，rs25487位点突变基因型GA和rs3810378位点突变基因型CG携带者与野生型携带者相比，可增加乳腺癌发病风险（OR和95%CI分别为2.24，1.14-4.40；2.57，1.31-5.07）。在雌激素总暴露年限≥28年者中未发现此风险，提示这两种基因型携带者早期发生乳腺癌可能性大。 8. BARD1基因rs2229571（Arg378Ser）位点在维吾尔族人群中G与C等位基因频率分布在病例、对照组间存在差异（χ2=4.472，P=0.035）；基因型分布无差异；维吾尔族人群BARD1单倍型CGTGG较频率最多的单倍型TGTAC相比，可减少乳腺癌发病风险（OR=0.59，95%CI=0.39-0.90）。 结论： 1. 汉族、维吾尔族乳腺病人的发病特点不同，与汉族乳腺癌人群相比，维吾尔族乳腺癌人群在月经、生育方面占有较多的保护因素，但在预后因素上占有更多的危险因素。 2. 汉族和维吾尔族妇女乳腺癌发病危险因素存在一定的差别。故应根据不同的民族采用不同的防治措施。 3. DNA修复基因BRCA1、XRCC1和BARD1单核苷酸多态性改变与汉族、维吾尔族乳腺癌发病风险有相关性，并且相关性具有民族差异。 收起