摘要: 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种随年龄的增长发病率逐渐增高的神经退行性疾病。以记忆力减退，认知功能障碍为主要临床特征，病情呈进行性加重，在几年内可以丧失独立生活的能力，病程约10年左右，常因并发感染而死亡。老年男性和女性... 展开 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种随年龄的增长发病率逐渐增高的神经退行性疾病。以记忆力减退，认知功能障碍为主要临床特征，病情呈进行性加重，在几年内可以丧失独立生活的能力，病程约10年左右，常因并发感染而死亡。老年男性和女性由于激素水平下降都表现出不同程度的认知功能和学习记忆的障碍。流行病学调查显示：绝经期的妇女由于雌激素水平的下降较同龄男性更易患AD，而在绝经早期适量给予雌激素治疗却能有效的改善或推迟AD的发病。但具体作用机制尚不清楚。AD的主要病理特征为神经纤维缠结及老年斑的形成。神经纤维缠结与学习记忆受损的程度成正相关。异常磷酸化的微管相关蛋白tau是神经纤维缠结的主要成分，多种激酶参与了异常磷酸化tau蛋白的形成，其中糖原合酶激酶3(GSK-3）是导致神经纤维缠结最主要的激酶，有GSK-3 α和GSK-3 β两种亚型，并且GSK-3 与老年斑的形成关系密切。雌激素主要通过雌激素受体（estrogen receptor，ER）来发挥作用，已知的雌激素受体主要分ER α和ER β。前期工作基础提示雌激素可以通过抑制GSK-3的活性来减少tau蛋白的过度磷酸化。但当雌激素水平下降时，雌激素受体与GSK-3及tau蛋白之间的具体作用机制还不清楚。对其机制及作用的探讨将对更年期女性防治AD 提供有效的科学依据及理论基础。本实验通过对3月龄的SD 雌性大鼠去势（ovariectomy，OVX）构建低雌激素动物模型。分别在去势后不同的8个时间点，通过免疫蛋白印迹法、免疫组织化学法等方法，检测SD大鼠脑内的GSK-3的活性、tau蛋白的磷酸化水平、雌激素受体及磷酸化雌激素受体的表达及分布等。结果显示雌性SD大鼠随着去势后时间的延长ER α 在海马区的表达量逐渐降低，而GSK-3在海马区的表达则逐渐增高，并且伴有ER α S118位点磷酸化水平的显著增高，在去势后4到12周这种改变尤为明显。而检测ER β及其磷酸化位点ER βS87，发现没有显著差异。同时还检测了磷酸化的tau蛋白，发现在去势后磷酸化tau蛋白的表达量是增高的，并在去势后4到12周的表达量明显增高。同时，组化结果提示去势后雌激素受体ER α及磷酸化雌激素受体ER α S118 在海马CA1 区的分布逐渐由胞浆向胞核内转移，而GSK-3 在海马CA1 区主要分布于胞浆。研究结果提示： (1)去势后主要通过Erα的表达的减少来调节GSK-3的活性。 (2)去势后4到12周磷酸化的雌激素受体表达量与GSK-3的活性及磷酸化tau蛋白的表达量成正相关。 (3)去势后雌激素受体Erα及磷酸化ERαS118 在胞浆胞核的分布与GSK-3之间存在联系。 收起