摘要: 2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE—活性酯)是由(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基乙酸(氨噻肟酸)和二硫化二苯并噻唑(DM)合成，三种物质均为医药中间体，本课题研究了氨噻肟酸、二硫化二苯并噻唑和AE—活性酯的合成工艺，... 展开 2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE—活性酯)是由(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基乙酸(氨噻肟酸)和二硫化二苯并噻唑(DM)合成，三种物质均为医药中间体，本课题研究了氨噻肟酸、二硫化二苯并噻唑和AE—活性酯的合成工艺，包括以下三部分内容： 一、氨噻肟酸合成工艺改进采用连续加料法，以乙酰乙酸乙酯为原料，在酸性条件下和溴素反应生成4—溴代乙酰乙酸乙酯，再与亚硝酸乙酯气体发生肟化反应生成4—溴-2-羟肟乙酰乙酸乙酯，加入硫脲环合生成2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟肟乙酸乙酯，最后和硫酸二甲酯进行甲基化后水解酸洗得到氨噻肟酸，重点考察了不同溶剂、不同反应顺序对合成氨噻肟酸乙酯的影响，最佳溶剂为乙醇和四氢呋喃复合溶剂，最佳反应顺序为卤化、肟化、环合、甲基化；分析了卤化反应机理，通过实验得出卤化反应最佳反应温度为-5～0℃，反应时间为8h；肟化反应最佳反应条件为：反应温度为5℃，反应时间为4～5h，n(4—溴代乙酰乙酸乙酯)∶n(亚硝酸乙酯)=1∶1.4为最佳物料配比；分析了环合反应的机理，环合反应最佳工艺条件为：反应温度为20℃，反应时间为8h，加料方式为将硫脲分批加入肟化物中；甲基化反应最佳工艺条件为：四丁基溴化胺为最佳催化剂，物料比为n(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟肟乙酸乙酯)：n(硫酸二甲酯)=1∶1.2，反应温度为20～25℃：水解反应最佳工艺条件为：反应温度为50℃，反应时间为90min，物料配比为n(氢氧化钠)∶n(氨噻肟酸乙酯)=2.5∶1。对氨噻肟酸用红外、核磁氢谱进行表征，所得谱图与标准品谱图一致。 二、采用氧气氧化法制备DM以粗品2-巯基苯并噻唑(M)为原料，氨水为溶剂，氧气做氧化剂合成DM，并优化获得较佳的工艺条件。区别于传统的亚硝酸钠法、氯气氧化法。 氧气氧化法的较佳工艺条件为：氨水浓度为5％、保持温度在50～60℃、压力为0.7MPa，催化剂加入量为粗品M质量的0.2％，DM的平均收率为87.1％；平均熔点为177.6℃，产品符合医药级要求。对产品DM用红外进行表征，所得谱图与标准品谱图一致。氧气氧化法合成DM工艺进行中试实验，效果较好，具有工业化可行性。 三、AE—活性酯合成工艺改进以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑为原料，以1，2-二氯乙烷作为反应溶剂，三乙胺为催化剂，三苯基膦为缩水剂合成AE—活性酯。考察了不同温度和不同溶剂对合成AE—活性酯的影响。通过正交设计实验得到反应的最佳工艺条件为：n(氨噻肟酸)：n(二硫化二苯并噻唑)：n(三乙胺)：n(三苯基膦)为1：1.1：1.2：1.1，反应温度为10～15℃，收率为85.3％，对AE—活性酯用红外、核磁氢谱进行表征，所得谱图与标准品谱图一致。 收起