中国科学技术信息研究所--国家工程技术数字图书馆

[学位论文] 张亚宁中国科学院大学 2022年博士导师: 贾佩林共131页

摘要 : 肥胖和高血压的患病率在近20年来呈显著上升趋势。中国脑力劳动者由于久坐的工作环境，是肥胖和高血压的高风险人群，健康状况令人担忧。鉴于肥胖和高血压的患病率高，对心脑血管的危害性较大，因此肥胖和高血压的评估与防治具有特殊性，一直受到国内... 展开肥胖和高血压的患病率在近20年来呈显著上升趋势。中国脑力劳动者由于久坐的工作环境，是肥胖和高血压的高风险人群，健康状况令人担忧。鉴于肥胖和高血压的患病率高，对心脑血管的危害性较大，因此肥胖和高血压的评估与防治具有特殊性，一直受到国内外的广泛关注。本研究对肥胖和高血压进行了一系列的遗传学研究，除了传统的全基因组关联分析外我们还根据遗传多效性进一步挖掘与肥胖和高血压相关的遗传因子，并综合已发表的肥胖和高血压的遗传学研究成果建立适合中国脑力劳动人群的肥胖和高血压的多基因风险评分体系，以促进肥胖和高血压的早期筛查。肥胖和高血压的遗传学研究在复杂疾病的预防、诊断和治疗等领域发挥着至关重要的作用。近20年来，基于规模性人群队列的全基因组关联研究己发现大量与肥胖和高血压相关的遗传位点，但是这些全基因组关联分析研究很少针对中国脑力劳动者，且一般会忽略遗传多效性。同时，遗传流行病学研究提示基于多基因风险评分的肥胖和高血压患病风险模型在预防医学中起关键作用。然而，由于1)基于欧洲祖先来源人群发现的遗传风险位点在东亚人群中的效应不明，2)缺乏对不同多基因风险评分构建方法在中国脑力劳动人群中的性能评估，3)缺乏结合多基因风险评分和非遗传因素的综合模型等因素，目前还没有适用于中国脑力劳动人群的肥胖和高血压多基因风险评分模型。为了回答以上关键科学问题，本研究针对肥胖和高血压相关指标，使用中国科学院人群队列(CAScohort，～3，000)进行了全基因组关联分析的集成研究。CAScohon是以中国科学院科研工作者为目标人群，自2015年开始组建的前瞻性多组学人群队列研究，用于脑力劳动职业人群的流行病学和多组学研究。进而，本研究基于英国生物银行(UKBB，～45万)和日本生物银行(BBJ，～20万)的肥胖和高血压相关的全基因组关联分析结果，结合CAScohort的部分基线数据(身体质量指数、腰围、尿酸、舒张压、收缩压、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、肌酐和总胆固醇等)和全基因组深度测序和芯片数据，展开肥胖和高血压的PRS研究，评估亚欧祖先来源、4种多基因风险评分构建方法(C+T、PRS-CS、LDpred2和Lassosum)和非遗传因素(年龄、性别、生活方式等)对中国脑力劳动人群肥胖和高血压患病风险评估的影响，构建了适用于中国脑力劳动人群的多基因风险评分体系。通过肥胖和高血压相关表型的遗传因素研究，在发现集(N=1，872)中除了已经有过报告的3个风险基因(ABCG2、CETP和APOE)与尿酸、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和总胆固醇存在显著关联，还额外发现了R3HDM1，新发现的与尿酸相关的基因。所有阳性结果在验证集(N=959)中得到了验证。荟萃分析发现集和验证集的样本额外发现3个风险位点与尿酸(SLC2A9)、高密度脂蛋白(APOA5)和总胆固醇(DOCK6)存在显著关联。这3个风险基因在之前的研究中己被报道过。多表型集成分析进一步额外发现3个风险位点(LINC00487，SLC17A1和POM121C)，包括1个之前没有过报告过的新位点(LINC00487)。通过分析使用不同祖先来源且基于不同方法构建的多个多基因风险评分在CAScohon中识别肥胖和高血压的高风险个体的能力，我们发现基于多祖先血统的全基因组关联分析结果，使用lassosum方法构建的多基因风险评分具有最佳的预测表现。基于最佳的多基因风险评分的预测模型在验证集(N=1，872)中达到较高的预测准确性(肥胖:OR=1.42[1.29-1.56]，AUC=0.662[O.634-0.695];高血压:OR=1.55[1.29-1.56]，AUC=0.605[0.589-0.623])。并在测试集(N=959)中进行了独立样本验证(肥胖:OR=1.40[1.23-1.60]，AUC=0.606[0.563-0.647];高血压:OR=1.23[1.10-1.37]，AUC=0.638[0.606-0.669])。虽然我们构建的统计学模型预测病例的准确性有限，但是仍然可以对部分样本进行可靠预测，对预测概率分布的前5％和后5％的人群的分辨能力较好。与仅考虑非遗传危险因素的预测模型模型相比，额外考虑多基因风险评分后，在验证数据集中正确分类肥胖和高血压的比例分别提高了5.99％和8.15％，在测试数据集中正确分类肥胖和高血压的比例分别提高了4.60％和6.75％。本研究建立了适用于中国脑力劳动人群的肥胖和高血压的多基因风险评分体系，可用于肥胖和高血压的早期筛查，延缓甚至避免疾病的发生，提供更科学的健康管理。收起

关键词 : 多基因风险评分肥胖高血压早期筛查

2. 多基因风险评分、早期创伤和心理弹性对青少年抑郁症状影响的研究

[学位论文] 邵宁华中科技大学 2021年硕士导师: 韩娟共68页

摘要 : 目的：调查青少年多基因风险评分(PRS)、早期创伤、心理弹性以及抑郁症状的一般情况，并探究PRS与青少年抑郁症状的关联，研究心理弹性在PRS和早期创伤与青少年抑郁症状之间的调节作用和中介作用，为青少年抑郁症的预防和干预提供理论依据与指导。 ... 展开目的：调查青少年多基因风险评分(PRS)、早期创伤、心理弹性以及抑郁症状的一般情况，并探究PRS与青少年抑郁症状的关联，研究心理弹性在PRS和早期创伤与青少年抑郁症状之间的调节作用和中介作用，为青少年抑郁症的预防和干预提供理论依据与指导。方法：本研究是一个为期三年的队列研究，2005年在基线时采用方便抽样方法对武汉市7所中小学的10-15岁在校学生共计1663名青少年的人口学资料、早期创伤和抑郁症状发生情况进行调查，随后对抑郁症状评估阴性的青少年进行跟踪随访，最终在2018年即随访第三年追踪到718名青少年，调查其心理弹性和抑郁症状发生情况。研究采集了青少年的唾液口腔颊细胞进行DNA提取和基因分型，使用了儿童期创伤问卷(CTQ-SF)、心理弹性量表(CD-RISC)和流调中心用抑郁量表(CES-D)来测量早期创伤、心理弹性和抑郁症状，PRS通过等位基因对抑郁症状的加权累积效应计算。采用了t检验、方差分析、回归分析、调节中介分析等方法进行研究分析。结果：1.不同人口学特征对青少年的抑郁症状现状的影响：青少年CES-D的平均得分是8.17±9.730，有128（17.8%）人报告有抑郁症状。女生的抑郁症状得分较高（P＜0.05）。家庭居住地、是否独生子女和父母亲文化程度的青少年抑郁症状的差异无统计学意义（P＞0.05）。 2.不同人口学特征对青少年的早期创伤现状的影响：青少年早期创伤的平均得分是35.63±7.959，有316（44.0%）人有早期创伤经历，是否独生具有统计学意义（P＜0.05）。 3.不同人口学特征对青少年的心理弹性现状的影响：青少年心理弹性的平均得分是64.70±19.398。而在不同年龄中，10岁年龄、居住在城镇（66.98±19.570）、独生子女（67.44±18.801），父亲文化程度高（69.44±18.797）和母亲文化程度高（69.54±18.679）的青少年心理弹性得分普遍较高（P＜0.001）。 4.PRS、早期创伤、心理弹性和青少年抑郁症状的关联：青少年的抑郁症状与PRS、情感虐待、情感忽视、躯体忽视呈正相关（P＜0.05），而与心理弹性呈负相关（P＜0.001）。青少年心理弹性与情感虐待、情感忽视、躯体忽视呈负相关（P＜0.001）。PRS和早期创伤（情感虐待、情感忽视、躯体忽视）是抑郁症状的危险因素，对抑郁症状有预测作用，而抑郁症状的交互作用（PRS×早期创伤）无统计学意义（P＞0.05）。 5.心理弹性在PRS、早期创伤和青少年抑郁症状之间的中介作用和调节作用：心理弹性是早期创伤（情感虐待、情感忽视、躯体忽视）和青少年抑郁症状之间的保护中介因子（P＜0.05），同时也是早期创伤（情感虐待、躯体忽视）和抑郁症状之间的调节因子（P＜0.05）。结论：PRS和早期创伤是青少年抑郁症状的危险因素，心理弹性是青少年抑郁症状的保护因素，而PRS和早期创伤的交互作用无统计学意义。心理弹性在早期创伤与抑郁症状的关系中起中介和调节作用，而心理弹性在PRS与抑郁症状的关系中不起中介和调节作用。这些发现对于理解青少年抑郁症状的复杂因素，识别易感人群，以及预防和干预青少年抑郁症具有重要意义。收起

关键词 : 青少年抑郁症状多基因风险评分早期创伤心理弹性

3. 健康行为模式降低儿童肥胖多基因遗传风险的前瞻性队列研究

[学位论文] 方姣安徽医科大学 2020年硕士导师: 孙莹共86页

摘要 : 目的：本研究探讨长期坚持健康行为模式能否抵消童年期超重和肥胖的多基因遗传风险（polygenic risk score，PRS），为有效控制儿童超重和肥胖，实施家庭、学校干预措施提供依据。方法：研究依托于2016年3月（wave1）建立的安徽省蚌... 展开目的：本研究探讨长期坚持健康行为模式能否抵消童年期超重和肥胖的多基因遗传风险（polygenic risk score，PRS），为有效控制儿童超重和肥胖，实施家庭、学校干预措施提供依据。方法：研究依托于2016年3月（wave1）建立的安徽省蚌埠市儿童生长与发育队列，基线共招募了蚌埠市2所小学1263名1～3年级的儿童，平均年龄为（8.01±0.85）岁，调查均遵从知情同意的原则。分别在2017年3月（wave2）、2018年3月（wave3）和2019年3月（wave4）开展了3次随访调查。采用父母和学生问卷调查收集基本家庭经济收入等人口统计学资料以及每日体力活动、睡眠时长、视屏时间和含糖饮料（sugar-sweetened beverages，SSBs）摄入等健康相关行为信息。每年测量儿童身高、体重，并计算体质量指数（body mass index，BMI）。在wave2（2017年）阶段采集1009名儿童口腔拭子进行DNA检测和基因分型，收回有效生物样本997份，检测识别出11个与BMI增加相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点，计算多基因遗传风险评分（PRS），根据第25和75百分位数将PRS分为低、中等和高遗传风险。Wave4随访结束后，最终纳入具有完整的健康相关行为信息和BMI增加相关遗传位点资料的儿童840名。根据4种健康相关行为变量在wave1、wave2和wave4的二分类数据（0为不健康，1为健康）分别计算4种健康相关行为累计分，即“低视屏时间”累计分、“高体力活动”累计分、“低含糖饮料摄入”累计分和“充足睡眠”累计分；并通过4种健康行为累计分计算健康行为模式总得分。采用线性回归分析基线和随访中4种健康相关行为得分以及多基因遗传风险评分和健康行为模式总分与儿童BMI之间的关联。采用多因素logistic回归模型分析不同程度遗传风险和健康行为模式变化轨迹与童年期超重、肥胖之间的关联。结果：基线（wave1）儿童平均BMI为（17.96±2.96）kg/m2。线性回归结果表明，基线4种健康相关行为均与BMI风险增加有关。与每周体力活动≥1h/d不超过3天的儿童相比，坚持每周体力活动≥1h/d超过3天的儿童BMI明显较低（β=-0.07，95%CI：-1.39，-0.02；P=0.041）。同样，SSBs摄入≥1份/周的儿童比SSBs摄入＜1份/周的儿童BMI高0.12kg/m2（β=-0.12，95%CI：-1.35，-0.39；P＜0.001）。而坚持视屏时间≤2h/d的儿童具有较低的BMI（β=-0.12，95%CI：-1.35，-0.36；P=0.001）。睡眠时长＞8h/d的儿童与睡眠时长≤8h/d的儿童相比，BMI有显著差别（β=-0.06，95%CI：-1.19，0.04；P=0.068）。校正性别、年龄、父母BMI、父母教育程度、家庭经济、出生体重、早期喂养方式、分娩方式和孕龄等协变量后，多基因遗传风险评分每增加1个单位，儿童BMI增加0.13kg/m2（β=0.13，95%CI：0.03，0.24；P=0.014）；每增加1个单位高体力活动累计分，儿童BMI降低0.21kg/m2（β=-0.21，95%CI：-0.38，-0.03；P=0.020）；每增加1个单位低含糖饮料摄入累计分，儿童BMI降低0.28kg/m2（β=-0.28，95%CI：-0.47，-0.08；P=0.005）；每增加1个单位充足睡眠累计分，儿童BMI降低0.43kg/m2（β=-0.43，95%CI：-0.69，-0.18；P=0.001）。而健康行为模式总分每增加1个单位，儿童BMI减少0.30kg/m2（β=-0.30，95%CI：-0.39，-0.20；P＜0.001）。在最后一次随访（wave4）调查中，发现了与基线相似的结果，但充足睡眠累计分增加与儿童BMI降低的关联没有统计学显著性（β=-0.41，95%CI：-0.98，0.15；P=0.153）。多因素logistic回归模型结果表明，调整性别、年龄、基线BMI、家庭经济、父母BMI、父母教育程度、出生体重、早期喂养方式、分娩方式和孕龄后，与高多基因遗传风险的儿童相比，具有中等遗传风险（OR=0.50，95%CI：0.31，0.83；P=0.007）和较低遗传风险（OR=0.50，95%CI：0.29，0.88；P=0.017）的儿童肥胖发生风险降低。低视屏时间累计分增加与儿童超重（OR=0.74，95%CI：0.59，0.93；P=0.010）和肥胖（OR=0.79，95%CI：0.62，0.99；P=0.039）风险分别降低约26%和21%有关。高体力活动累计得分增加与儿童超重风险降低17%有关（OR=0.83，95%CI：0.71，0.98；P=0.025）。低含糖饮料摄入累计得分增加与儿童肥胖风险降低约18%有关（OR=0.82，95%CI：0.68，0.99；P=0.036）。在充足睡眠的累计得分中，未发现与儿童超重和肥胖风险之间的显著关联（OR值分别为1.06和1.10；P＞0.05）。健康行为模式总分增加也与儿童超重和肥胖风险降低显著相关（OR值分别为0.85和0.86；P=0.001）。分层分析结果显示，在中等遗传背景的儿童中，低视屏时间累计分、低含糖饮料摄入累计分以及健康行为模式总分与肥胖风险降低有关，分别降低29%、23%和13%（OR值分别为0.71、0.77和0.87；P＜0.05）。在高多基因遗传风险组的儿童中，仅高体力活动累计分增加与儿童超重风险降低47%有关（OR=0.53，95%CI：0.32，0.88；P=0.013）；低含糖饮料摄入累计分和健康行为模式总分的增加分别与儿童肥胖风险降低39%和19%有关（OR值分别为0.61和0.81，P＜0.05）。结论：本研究基于儿童生长发育队列的4年随访研究，探讨坚持健康行为模式与肥胖的多基因遗传风险对童年期超重、肥胖发生的交互作用。结果表明坚持高体力活动以及低含糖饮料摄入能够有效地缓解中等或高多基因遗传风险引起的儿童BMI增加的可能性；其中高体力活动有助于抵消儿童超重的遗传风险，低含糖饮料摄入有助于抵消儿童肥胖的多基因风险。收起

关键词 : 儿童患者肥胖症多基因遗传风险健康行为模式

4. 吸烟状态与多基因风险评分对老年人认知功能的影响

[学位论文] 崔星瑶吉林大学 2023年硕士导师: 俞琼;施小明共67页

摘要 : 研究目的人口老龄化背景下，老年人认知功能受损的问题被广泛关注。吸烟是一种常见生活习惯，现有研究中其与认知功能的关系结论并不一致。本文将对吸烟状态和老年人认知功能受损之间的相关性进行研究，并构建认知相关多基因风险评分，探索其与... 展开研究目的人口老龄化背景下，老年人认知功能受损的问题被广泛关注。吸烟是一种常见生活习惯，现有研究中其与认知功能的关系结论并不一致。本文将对吸烟状态和老年人认知功能受损之间的相关性进行研究，并构建认知相关多基因风险评分，探索其与认知功能受损之间的关联关系。研究方法本研究依托于“中国老年人健康长寿影响因素调查”项目，选取年龄为65岁及以上的老年人群，排除吸烟状态信息缺失的样本后，共纳入26372人。采用教育程度校正的简易智力状态评价量表（Mini-MentalStateExamination，MMSE）评分以评估其认知功能状态。计数资料的描述采用频数和构成比，组间率的比较采用卡方检验。采用竞争风险模型探讨吸烟状态与认知功能受损之间的关联。为探讨遗传因素对认知功能受损的影响，使用该人群基因数据筛选认知相关的基因单核苷酸位点并构建多基因风险评分（PolygenicRiskScore，PRS），并将多基因风险评分按照四分位数分为Q1、Q2、Q3、Q4，以Q1组为参照评估多基因风险评分与认知功能受损之间的相关性。采用限制性立方样条模型进一步探索吸烟时长和戒烟时长与认知功能受损之间的剂量-反应关系。在亚组分析中，根据年龄段（65~69岁，70~79岁，80~89岁，90~99岁，≥100岁）、性别（男性和女性）、BMI分组（＜18.5kg/m2为低体重，18.5-23.9kg/m2为正常体重，24kg/m2-27.9kg/m2为超重，≥28kg/m2为肥胖）、日常活动能力（activityofdailyliving，ADL）和饮酒习惯对研究对象进行分层分析。研究结果（1）本研究中我国老年人的认知功能受损的患病率相对较高，其中女性的患病率（16.2%）高于男性（13.4%）。认知功能受损患者的比例在从不吸烟者（29.9%）中高于现在吸烟者（27.8%）和戒烟者（29.3%）。（2）竞争风险模型结果表明，现在吸烟与认知功能受损发生风险降低有关。在仅调整年龄和性别的模型中，与从不吸烟者相比，现在吸烟者认知功能受损无统计学差异（HR=0.94，95%CI：0.89-1.01），戒烟者也无统计学差异（HR=0.97，95%CI：0.90-1.04）；在模型1的基础上调整BMI、居住地、是否锻炼以及是否饮酒后，与从不吸烟者相比，现在吸烟者认知功能受损的可能性较低（HR=0.93，95%CI：0.88-0.99）。在全部调整的模型中，与从不吸烟者相比，现在吸烟者认知功能受损的可能性较低（HR=0.93，95%CI：0.88-0.99）。（3）限制性立方样条模型的剂量-反应曲线结果显示，吸烟时长与老年人认知功能受损的患病风险呈非线性剂量反应关系（P非线性＜0.001）。随着吸烟时长的增加，老年人患认知功能受损的风险不断降低，当吸烟时长超过45年（OR=0.70，95%CI：0.57-0.87）后风险回升，当吸烟时长超过56年（OR=0.80，95%CI：0.64-1.00）后，吸烟时长与老年人认知功能受损之间的关联无统计学意义。（4）分层分析结果显示，现在吸烟与老年人更好的认知功能在不同年龄组、不同BMI组别和不同性别中均呈显著关联。年龄分层分析的结果显示，与从不吸烟的老年人相比，年龄在65-79岁范围内的老年人中，现在吸烟与认知功能受损呈负相关（HR=0.81，95%CI：0.71-0.92），而戒烟者与认知功能受损不存在显著关联（HR=0.89，95%CI：0.76-1.05）。在性别亚组分析中，吸烟状态与认知功能受损之间的相关性存在性别差异，在男性中未发现现在吸烟（HR=0.93，95%CI：0.86-1.01）或戒烟（HR=0.96，95%CI：0.88-1.04）与认知功能受损的相关性。BMI分组结果显示，在体重正常的组别中，与从不吸烟者相比，现在吸烟者与认知功能受损存在显著的负向关联（HR=0.90，95%CI：0.82-0.98）。在根据ADL状态分层的组别中，在ADL正常的参与者中，与从不吸烟者相比，现在吸烟与认知功能受损存在显著关联（HR=0.92，95%CI：0.86-0.98），戒烟者（HR=0.94，95%CI：0.87-1.01）与认知功能受损无显著关联，这与我们在全人群的研究结果一致。此外，根据饮酒状态分组后，饮酒组中现在吸烟与戒烟均与认知功能受损不存在显著关联，其风险比分别为（HR=0.96，95%CI：0.86-1.08）和（HR=0.92，95%CI：0.79-1.06）。 (5)在PRS与认知功能受损的关联结果中显示，PRS与认知功能受损存在显著的正向关联（OR=1.11，95%CI:1.08-1.13)；将PRS按照四分位数分为四个组别后，与Q1组的多基因风险评分相比，Q2组中PRS与认知功能受损均不存在显著关联，OR值和95%CI分别为（OR=0.99，95%CI:0.86-1.16）；与Q1组的多基因风险评分相比，Q3组在模型中PRS与认知功能受损均存在显著关联，其OR值以及95%CI为（OR=1.17，95%CI:1.01-1.36）；与Q1组的多基因风险评分相比，Q4组模型中PRS与认知功能受损均存在显著关联，其OR值以及95%CI分别为（OR=1.67，95%CI:1.45-1.93）；这表明随着PRS的增加，老年人患认知功能受损的风险也在增加。研究结论（1）老年人群中现在吸烟与更好的认知功能相关，为相关研究提供新的可靠证据，但是我们不建议采用吸烟的方式来提升认知功能。（2）吸烟时长与认知功能受损呈非线性剂量-反应关系，认知功能受损的患病风险随着吸烟时间的长短而发生改变。（3）分层分析后，现在吸烟与老年人更好的认知功能之间在不同年龄组、不同性别、不同BMI组别中均呈显著性关联。在性别的分层分析中，女性中戒烟与认知受损风险更低有关；年龄在65~79岁的组别中，现在吸烟与更好的认知功能有关；在体重正常的组别中，现在吸烟与更好的认知功能有关。（4）多基因风险评分是认知功能受损的危险因素，并可能预测认知功能受损的发生风险，这或许能为认知功能受损的诊断和筛查提供一个新的方向。收起

关键词 : 老年人认知功能受损吸烟状态竞争风险模型多基因风险评分

5. 基于老年体检队列的代谢综合征逆转能力的应用研究

[学位论文] 龙毅宸中国科学院大学 2022年硕士导师: 周凯欣共69页

摘要 : 代谢综合征(Metabolicsyndrome，MS)是由具有共同病理基础的包括肥胖、高血压、高血糖以及血脂异常等多种代谢异常组成的代谢紊乱症候群，是全身性、多系统的疾病。代谢综合征的发生和发展受遗传和环境因素的共同影响，其中环境因素包括生活方式和药物... 展开代谢综合征(Metabolicsyndrome，MS)是由具有共同病理基础的包括肥胖、高血压、高血糖以及血脂异常等多种代谢异常组成的代谢紊乱症候群，是全身性、多系统的疾病。代谢综合征的发生和发展受遗传和环境因素的共同影响，其中环境因素包括生活方式和药物干预等。MS会增加心血管疾病(Cardiovasculardisease，CVD)或2型糖尿病(Type2diabetesmeilitus，T2DM)的风险，确诊后若不加以干预将严重降低患者的预期寿命和生活质量。因此对MS进行及时干预、使其逆转是改善预后的重要途径，其对CVD和T2DM的一级预防具有重要意义。目前对于代谢综合征的主要干预方式是生活方式改变。但由于代谢综合征患者的临床症状较轻，人们缺乏早筛概念，常常忽略及时干预，导致治疗的不及时;此外，患者对于现行干预方式的反应存在明显的个体差异，并非所有患者都能在改变生活方式后得到逆转。因此尽早识别不同逆转能力的代谢综合征患者，并采取个性化干预措施，有望提高代谢综合征的逆转率，从而改善MS的预后。现存研究主要关注代谢综合征的发病风险，尚未明确对其逆转或恢复的因素，缺少识别代谢综合征预后的模型，尤其是对于其逆转机制层面的研究。本研究收集了2014年至2020年江苏省昆山市社区三万老年人群社区年度体检队列的电子健康档案、电子病历和基因组数据，采用统计学和遗传学的方法对代谢综合征的逆转进行了两方面的研究:(1)发现与代谢综合征逆转能力相关的社会人口学、生化检验等指标，并构建预测模型识别不具有逆转能力的患者;(2)通过血糖、血脂相关指标的多基因风险评分(Polygenicriskscore，PRS)和处方记录，研究遗传因素和药物干预的相互作用对代谢综合征逆转的影响。在第一项研究中，我们基于具有7年时间跨度的老年人群队列，根据逆转能力的标准筛选出763名有逆转能力人群和2020名无逆转能力人群。以7∶3比例分为训练集和验证集，在训练集中采用逐步回归方法筛选重要预测指标，通过逐步回归筛选出了5个重要独立预测因子:体重指数(Bodymassindex，BMI)、空腹血糖(Fastingbloodglucose，FBG)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(Highdensitylipoprotein-cholesterol，HDL-C)、谷丙转氨酶(Alaninetransaminase，ALT)，并采用上述5个变量构建了代谢综合征无逆转能力预测的多因素逻辑回归模型。模型在验证集中识别无逆转能力人群的AUC为0.75(95％CI0.72-0.80)，灵敏度为0.72，特异度为0.69。本研究结果提示BMI、FBG、TG、HDL.C和削_一T五个风险因素对代谢综合征患者的逆转能力具有重要影响，基于这5个风险因素构建的预测模型能够及早发现无逆转能力的人群，提醒其采取针对性的干预措施，从而提高代谢综合征患者逆转的可能性。在第二项研究中，我们基于1683人的基因组数据，计算了该人群的T2DM、FBG、总胆固醇(Totalcholesterol，TC)、TG的PRS。通过分析有逆转能力和无逆转能力两组人群中的上述PRS的差异，发现了无逆转能力患者TG的PRS更高(Pvalue=0.007)，该结果揭示了血脂的遗传因素对可逆转能力的影响。我们还研究了遗传风险与药物治疗的相互作用对逆转能力的影响。在有逆转能力的患者中，根据T2DM遗传风险的50％分位数将人群分为了T2DM高遗传风险和低遗传风险两组，结果表明在T2DM高遗传风险患者中的服用降糖药的人数占比为35.6％，在T2DM低遗传风险患者中的服用降糖药的人数占比为24.5％，两组人群中服用降糖药的人数占比的比例为1.45。然而在无逆转能力的患者中，上述比例为1.15。另外，有逆转能力患者中TC高遗传风险人群服用降脂药的人数占比为38.5％，TC低遗传风险人群为21.4％，有统计学差异(Pvalue＜0.001)，而无逆转能力组的高和低TC遗传风险组间不存在统计学差异。T2DM发生和TC异常是代谢综合征发生和发展有关的关键基础因素。上述研究结果说明在T2DM和TC遗传风险高的人中，使用药物干预可能会抵消代谢综合征患者T2DM和TC相关的遗传风险，从而提高患者逆转的可能性。因此，该研究提示计算代谢综合征中代谢指标的遗传风险，并基于个体的遗传风险采取针对性的干预措施，有望增加代谢综合征患者逆转的可能性。综上所述，本研究首先基于多个风险因素构建了识别代谢综合征无逆转能力患者的预测模型，该模型能够及早发现无逆转能力的人群，进而采取药物治疗逆转代谢综合征。考虑到代谢综合征同时受到遗传和环境因素的影响，还研究了遗传风险与药物治疗的相互作用对逆转能力的影响，并发现对T2DM和TG遗传风险高的患者及时采用药物干预能提高逆转概率，提示了基于个体的遗传风险采取针对性干预措施的临床价值。收起

关键词 : 代谢综合征逆转能力临床预测模型多基因风险评分

6. 社会生态学风险因素与多基因风险评分的交互作用对青少年健康危害行为聚集的影响

[学位论文] 张一安徽医科大学 2022年博士导师: 陶芳标共234页

摘要 : 目的：编制《青少年社会生态学风险因素评定问卷》并开展心理统计学评价，为中国青少年社会生态学风险因素的研究提供有效测评工具。探讨社会生态学风险因素与青少年健康危害行为及聚集的关联，阐明社会生态学风险因素与多基因风险评分交互作用... 展开目的：编制《青少年社会生态学风险因素评定问卷》并开展心理统计学评价，为中国青少年社会生态学风险因素的研究提供有效测评工具。探讨社会生态学风险因素与青少年健康危害行为及聚集的关联，阐明社会生态学风险因素与多基因风险评分交互作用对青少年健康危害行为及聚集的影响，为改善青少年心理行为问题提供理论依据。方法：研究一，在阅读相关文献、展开小组讨论和召开专家访谈的基础上，基于社会生态学模型和生态系统理论的框架，构建《青少年社会生态学风险因素评定初始问卷》，包括7个维度共55个条目。样本一，在安徽省合肥市初高中学生进行预实验调查，于2019年10月—12月，采用分层抽样的方法，共对学生发放1500份问卷，共收回1450份，剔除无效问卷，最后有效问卷为1386份，根据学生回答的问题进行调整。样本二，于2020年10月—2020年12月，采用多阶段整群抽样的方法在河南省郑州市13所中学抽取5500名初高中学生进行问卷调查。经过核查将无效问卷312份剔除后，利用余下的5188份问卷，通过两独立样本t检验进行敏感性分析、相关性分析法进行维度之间的关联分析、因子分析进行探索和验证性分析，用上述方法对条目进行有条理性的筛选，形成50个条目组成的《青少年社会生态学风险因素评定问卷》。采用取样适合性检验（KMO）和Bartlett球形检验判定结果是否适合探索性因子分析。采用同质信度、分半信度、结构效度和区分效度等评价问卷的信效度。在区分效度中，比较不同性别、家庭经济状况、父母亲文化程度、心理亚健康等分组中社会生态学风险因素的得分。样本三，于2020年12月，采用多阶段整群抽样的方法在辽宁省沈阳市2610份样本中进行验证性因子分析，评估模型拟合度通常采用规范拟合指数（NFI）、相对拟合指数（RFI）、拟合优度指数（GFI）、比较拟合指数（CFI）、调整拟合优度指数（AGFI）和近似均方根残差（RMSEA）等。研究二，于2021年3月—5月，采用多阶段整群抽样方法，同时在北京市、广东省阳江市和河南省郑州市等3座城市进行调查，在各城市抽取普通初中6所，普通高中7所，总共39所学校。共发放调查问卷17800份，剔除无效问卷947份，共回收有效问卷16853份。使用《青少年社会生态学风险因素评定问卷》和健康危害行为（HRB）相关问卷进行调查研究，分别评估社会生态学风险因素的状况和健康危害行为水平。利用单因素方差分析和（或）两独立样本t检验分析不同特征人群中社会生态风险因素评分的差异。利用潜类别分析（LCA）探索青少年HRB聚集的模式，其中根据模型拟合指标确定HRB聚集的模式，包括赤池信息量准则（AIC），贝叶斯信息准则（BIC）和样本容量调整BIC（ssaBIC），熵和Lo-Mendell-Rubin测试（LMRT）。使用Spearman相关性分析、卡方分析和Logistic回归等分析社会生态学风险因素与HRB及聚集的关联。研究三，运用VOSviewer软件选择相应的数据导入格式，将青少年HRB发生的风险因素所对应的相关文献导入，并进行文本识别与聚类分析，采用知识域映射地图识别和绘制HRB的研究方向和风险因素类型，将结果数据导出，并整理相关风险因素，观察青少年HRB及其风险因素并进行探索。于2021年9月至2021年11月，采用整群抽样方法，选取江苏省徐州市4所学校（2所初中2所高中）进行问卷调查，研究共搜集264名初一和高一学生的问卷和咽拭子样本。使用口腔咽拭子样本提取DNA进行低深度全基因组测序（3.48×～10×），样本DNA经过浓度检测、测序前建库和测序等质控，剔除6份质量不达标的样本，最后共检测258份样本。潜类别分析（LCA）探索青少年HRB聚集的模式。利用全基因组测序检测HRB风险基因位点，根据显著性SNPs结果和文献阅读，检测识别出与HRB相关的9种生物钟基因的49个单核苷酸多态性（SNPs），构建多基因风险评分（PRS），将PRS按照第33和第67百分位数法分为低、中和高遗传风险，在Logistic回归模型中构建社会生态学风险因素和PRS交互模型，评估二者交互作用与青少年HRB聚集的关联。使用两独立样本t检验、卡方分析和Logistic回归模型等分析社会生态学风险因素以及生物钟PRS与HRB聚集之间的关联采用Process模型探究社会生态学风险因素和心理病理症状以及生物钟PRS与HRB聚集之间的关联。结果：研究一的样本一中，数据录入以后进行初步整理，问卷没有问题调整。样本二中共纳入男生2631人（50.7%），女生2557人（49.3%），受试对象的平均年龄为（15.33±1.82）岁。通过项目分析，删除5个条目，形成个人、家庭、学校、社区、政策、文化及时间维度等7个维度50个条目组成《青少年社会生态学风险因素评定问卷》（以下简称《问卷》），《问卷》最终的方差累积贡献率为52.35%。独立样本t检验（敏感性分析）中，高低两分组在每一项目上差异均有统计学意义。各项目与总分的相关性较好，Pearson相关系数在0.298～0.724之间，与所属维度的相关性也较好，Pearson相关系数在0.478～0.865之间，且差异均有统计学意义，表明各项目和各维度之间具有良好的鉴别力；问卷信度分析中，总问卷的Cronbachα系数达到基本要求，为0.897，各维度的Cronbachα系数均在0.5以上，区间为0.525～0.848。总问卷的分半系数符合基本要求，为0.716，各维度的分半系数在0.801～0.907之间。研究二中通过使用研究一的《问卷》，对16853名受试对象分析显示，男生8390人（50.2%），女生8463人（49.8%），青少年平均年龄为（15.21±1.74）岁，研究对象的社会生态学风险因素总分为（106.06±22.93）；女生在社会生态学风险因素总分及个人和文化维度的得分中比男生得分高，男生家庭、社区、政策和时间维度得分高于女生，除家庭、时间维度外，差异有统计学意义；父母亲文化程度较低、家庭经济较差、学习成绩差和伙伴数量较少的青少年社会生态学风险因素总分和各个维度得分均高于其他组青少年；高中生的个人、家庭、学校、社区、政策和文化6个空间维度和总分均高于初中生，时间维度初中生略高于高中生，差异均有统计学意义。年龄越低，社会生态学风险因素得分越高，差异有统计学意义（P值均＜0.01）。根据模型拟合指标，LCA显示三分类是最优分类，因此将健康危害行为聚集命名为自杀自伤组、不良饮食行为组和其他行为组。总社会生态学风险因素得分高与高水平HRB聚集关联OR值＝8.80（95%CI＝7.81，9.90）差异有统计学意义（P值均＜0.01）。研究三中，根据HRB风险因素研究题录信息聚类结果，在网络可视图、密度可视图中，通过对信息字段进行聚类，显示较为突出的4个区域，包括“学生（student）”“行为风险因素监测（behavioral risk factor surveil）”“药物滥用（drug use）”和“心血管疾病（cardiovascular disease）”，此外，信息字段聚类结果还发现了基因（“gene”）相关的信息字段。叠加可视化的项目与网络可视化相同，二者区别在于项目所对应的颜色，项目集中年份由远及近是根据所对应项目的颜色范围，是从蓝紫色到绿色再到红色，通过图中可发现，研究者的方向由性行为和传染性疾病转为自杀自伤行为、久坐行为和心理问题等非传染性疾病。高社会生态学风险因素的总分和高水平青少年HRB聚集（OR＝4.78，95%CI＝1.94，11.76）、共存（OR＝2.58，95%CI＝1.40，4.74）以及心理病理症状（抑郁OR＝5.41，95%CI＝2.77，10.55；焦虑OR＝6.07，95%CI＝2.90，12.70；心理亚健康OR＝4.88，95%CI＝2.17，10.98）呈正向关联，差异有统计学意义，控制协变量后，结果保持一致；社会生态学风险因素的各个维度亦是如此。社会生态学风险因素和年龄以及心理病理症状之间存在三重交互作用，差异有统计学意义。HRB聚集的全基因组关联分析结果显示，共有372个显著性SNPs位点，通过全基因组关联分析结果和文献整理，构建生物钟PRS以识别HRB聚集的遗传易感性，高风险社会生态学风险因素和高遗传风险生物钟PRS交互作用与高水平的青少年HRB聚集（OR＝8.33，95%CI＝1.56，44.64）和共存（OR＝3.01，95%CI＝1.03，8.76）均呈正向关联，差异有统计学意义，社会生态学风险因素的各个维度和高遗传风险生物钟PRS的交互作用基本上与HRB聚集和共存的结果相关联。社会生态学风险因素和生物钟PRS以及心理病理症状之间存在三重交互作用，差异有统计学意义。结论：《青少年社会生态学风险因素评定问卷》符合心理统计学评价的要求，《问卷》信效度良好，可以作为评价青少年社会心理环境水平的工具。高社会生态学风险因素与高水平HRB及聚集呈正向关联。多基因风险评分与社会生态学风险因素的交互作用和青少年HRB聚集之间有关联，生物钟PRS、社会生态学风险因素及心理病理症状之间的三重交互作用对青少年HRB聚集之间具有重要作用。收起

关键词 : 青少年健康危害行为社会生态学风险因素多基因风险评分

7. 基于metaPRS与APOEε4优化轻度认知障碍遗传风险统计建模策略的应用研究

[学位论文] 李梓盟山西医科大学 2023年硕士导师: 温雅璐共53页

摘要 : 目的: 随着人口老龄化的加剧，痴呆患病率正不断上升，轻度认知功能障碍(Mildcognitiveimpairment,MCI)是干预和延缓痴呆进展的重要阶段，且研究表明MCI受遗传因素的影响特别突出，其中APOEε4是目前已知十分重要的MCI遗传位点。多基因风险评分(... 展开目的: 随着人口老龄化的加剧，痴呆患病率正不断上升，轻度认知功能障碍(Mildcognitiveimpairment,MCI)是干预和延缓痴呆进展的重要阶段，且研究表明MCI受遗传因素的影响特别突出，其中APOEε4是目前已知十分重要的MCI遗传位点。多基因风险评分(Polygenicriskscore,PRS)是复杂疾病遗传风险预测的重要方法之一，但由于缺少合适的MCI的全基因组关联研究(Genome-wideassociationstudy,GWAS)汇总数据作为Base数据集来计算PRS,导致现有的MCI遗传风险统计建模效果并不理想。本研究针对该问题，基于多基因遗传风险综合评分(Meta-polygenicriskscore,metaPRS)与APOEe4,从广义线性模型与机器学习两个角度，探索并优化MCI的遗传风险统计建模策略，为MCI的精准诊疗提供有效的技术手段和科学依据。方法: 计算来自英国生物数据库(UKBiobank,UKB)和阿尔茨海默症神经成像计划(Alzheimer''sDiseaseNeuroimagingInitiative,ADNI)的12个MCI亚表型的PRS,并利用弹性网状回归(Elasticnetregression,EN回归)将其整合为MCI的metaPRS。利用年龄矫正的APOEε4效应量计算APOEε4加权总和(SCOREAPOE)。通过metaPRS、SCOREAPOE及基本人口学信息(年龄、性别、受教育程度)构建不同的预测因子纳入策略，以SVM,RF,XGBoost,GBM,Logistic回归，Ridge回归，Lasso回归及EN回归作为统计建模方法，采用AUC及准确率(Accuracy,ACC)评价MCI遗传风险统计建模的预测效果。结果: metaPRS与SCOREAPOE对于MCI的遗传风险有较高的预测价值，纳入metaPRS、SCOREAPOE及基本人口学信息(年龄，性别，受教育程度)的8种统计建模方法的AUC与ACC分别为:SVM(AUC=0.61,ACC=0.70)、RF(AUC=0.64,ACC=0.69)、XGBoost(AUC=0.69,ACC=0.57)、GBM(AUC=0.76,ACC=0.63)、Logistic回归(AUC=0.77,ACC=0.66)、Ridge回归(AUC=0.78,ACC=0.66)、Lasso回归(AUC=0.76,ACC=0.66)和EN回归(AUC=0.62,ACC=0.67)。在8种统计建模方法中，GBM、Logistic回归、Ridge回归和Lasso回归的AUC较高，其中Ridge回归的预测效果最好，AUC达到0.78,ACC为0.66。结论: 在样本量不高的情况下，纳入metaPRS和SCOREAPOE所构建的Ridge回归模型能够较好的识别MCI高危人群，为MCI精准医疗及早期干预提供科学依据，具有一定的临床应用价值。收起

关键词 : 轻度认知障碍多基因遗传风险综合评分 APOE&epsilon 4 Ridge回归模型遗传风险

8. 基于定量系统评估的中国汉族人群胃癌个体化风险预测模型构建

[学位论文] 董凯艳郑州大学 2018年硕士导师: 王凯娟共132页

摘要 : 胃癌是全球常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别位于世界恶性肿瘤的第五位和第三位。中国是世界上胃癌的高发区，其发病率和病死率都处于非常高的水平，对个人健康、社会医疗乃至国家发展造成严重负担，因此阻止胃癌的发生发展对于中国的长足发展来... 展开胃癌是全球常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别位于世界恶性肿瘤的第五位和第三位。中国是世界上胃癌的高发区，其发病率和病死率都处于非常高的水平，对个人健康、社会医疗乃至国家发展造成严重负担，因此阻止胃癌的发生发展对于中国的长足发展来说至关重要。由于早期胃癌发现和诊断的困难性，预防和治疗是缓解甚至解决胃癌负担的首要方针，这就需要了解个体在遗传基础、生产环境、生活方式和医疗卫生服务中存在的各种危险因素对胃癌的发生和发展的影响。胃癌的发生由多种因素经过多个阶段发展而成，幽门螺旋杆菌感染、吸烟、饮酒、高盐饮食等是目前已确认的胃癌危险因子，另外其他疾病、遗传等都会对个体胃癌的发生起到促进作用，其中，国内外的学者将多种通路的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）作为重点的遗传性因素来研究。因此，以中国汉族人群为基础，全面汇总分析胃癌危险因素来构建胃癌个体风险预测模型，预测个体胃癌的发病风险，继而为实施个体化干预奠定基础，最终达到减少胃癌发生、提高早期诊断、阻止胃癌发展、减轻疾病负担的目的。目的通过系统评价和meta分析汇总量化中国汉族人群胃癌的生物、环境和遗传易感危险因素的综合危险分数及胃癌发病概率，构建适用于中国汉族人群的胃癌发病风险个体化预测模型。方法（1）应用NoteExpress软件收集在2006-2017年，发表在相关数据库的以中国汉族人群为研究对象的胃癌生物、环境、遗传因素的研究资料，应用Review Manager 5.3软件进行meta分析，获得比值比（Odds ratio，OR）和95%置信区间（95%ConfidenceInterval，95%CI），应用Stata14.0软件评价发表偏倚。（2）参考Demchuk构建的多基因联合风险模型，评价多个基因对疾病风险的组合贡献；将汇总分析中得到的胃癌各危险因素的合并OR值作为危险度，确定基准发病比例和危险分数，最后再合并为组合危险分数。应用PowerBuilder 9.0软件的DataWindow功能实现胃癌发病风险的个体预测的简单操作。（3）以405例经医院确诊的胃癌病人为病例组，405例经性别年龄匹配的正常人为对照组作病例对照研究，运用聚合酶链式反应-限制性片段长度分析法（PCR-RFLP）对ERCC5 rs751402和ERCC5 rs17655位点进行基因分型。采用拟合优度检验对对照人群的基因型分布进行哈温平衡检验，使用非条件Logistic回归完成两个SNP与胃癌发生风险的关联性分析，以上分析均在SPSS 21.0软件上进行操作。结果（1）胃癌生物危险因素为幽门螺旋杆菌感染；环境危险因素包括吸烟、饮酒、胃癌家族史、食用腌制食品、不规律饮食、食用烫食、高盐饮食、食用烟熏煎炸食品、胃部疾病史、精神压抑；而遗传易感因素包括PSCA (rs2294008) CT、PSCA(rs2976392)AG、PRKAA1(rs13361707) CT+CC、PLCE1(rs2274223) GG+AG、GSTT1缺失型、GSTM1缺失型、NAT2M1CT、MTHFR677 CT、TNF-β-252 AG、ERCC2-312(rs1799793) AA、IL-1β-511 TT、IL10-1082 AG、XRCC1-194 (rs1799782)CT+TT、COX-2765(rs20417) CG、COX-21195 AA、mir-146a (rs2910164) GG、CDH1160 CA、ADPRT762 CC、IL17(rs2275913) AA+AG等19个基因型。（2）多基因联合风险模型显示，多种易感基因组合后，在人群中的分布频率和危险度与各单个基因在人群中的频率和危险度密切相关。基因组合数目越多，组合危险度越高，而发生的频率越低。根据meta分析得到的各危险因素的汇总OR值以及在人群中的频率，计算出各危险因素的危险分数以及组合危险分数，利用PowerBuilder软件结合组合危险分数的计算方法，构建并生成操作简单的适用于中国汉族人群的胃癌个体风险预测模型。（3）SNPs基因分型结果显示ERCC5 rs17655位点与胃癌密切相关，与野生纯合基因型CC相比，突变基因型GG能显著增加胃癌发病风险（OR调整: 1.80，95%CI: 1.20-2.71）。分层分析结果显示，ERCC5rs751402的杂合基因型在年龄不超过50岁（OR调整:1.95,95%CI: 1.09-3.49）的人群中能够增加患胃癌的风险。rs17655的野生基因型在年龄超过50岁的人群（OR调整:2.21，95%CI：1.35-3.61），男性（OR调整:1.78，95%CI:1.10-2.87），吸烟者（OR调整:2.13，95%CI：1.19-3.84），饮酒者（OR调整:2.78,95%CI: 1.37-5.65）以及无肿瘤家族史（OR调整:1.81，95%CI:1.15-2.86）的人群中患胃癌的风险都会增加。结论（1）幽门螺旋杆菌感染、吸烟、饮酒、胃癌家族史、食用腌制食品、不规律饮食、食用烫食、高盐饮食、食用烟熏煎炸食品、胃部疾病史、精神压抑；PSCA(rs2294008)CT、PSCA(rs2976392)AG,PRKAA1(rs13361707) CT+CC、PLCE1(rs2274223) GG+AG、GSTT1缺失型、GSTM1缺失型、NAT2M1CT、MTHFR677 CT、TNF-β-252 AG、ERCC2-312(rs1799793) AA、IL-1β-511 TT、IL10-1082 AG、XRCC1-194(rs1799782)CT+TT、COX-2 765(rs20417) CG、COX-2 1195 AA、mir-146a (rs2910164) GG、CDH1160 CA、ADPRT762 CC、IL17 (rs2275913) AA+AG等是中国汉族人群胃癌的危险因素。（2）本研究纳入共30个胃癌的生物、环境、遗传各通路的危险因素，并构建适合中国人使用的胃癌个体风险评估模型，预测具有不同危险因素的人群发病的风险，有利于进行胃癌高危人群的筛选和胃癌的早期诊断。（3）通过病例对照研究，发现rs751402和rs17655两个位点与胃癌发病风险的关系，为进一步完善以上风险预测模型提供基础。收起

关键词 : 胃癌多基因联合作用风险预测模型定量系统评估

9. 中国人群冠心病多基因遗传风险评分的构建及不同遗传风险下心血管健康获益评价

[学位论文] 刘钟应北京协和医学院 2022年博士导师: 顾东风共89页

摘要 : 目的: 冠心病已经成为中国和世界的主要死因和疾病负担，通过风险评估早期识别高危人群并及时倡导健康生活方式或进行药物干预是降低冠心病发病和死亡风险的有效手段。冠心病发病受到环境和遗传的双重作用。全基因组关联研究(genome-wide associ... 展开目的: 冠心病已经成为中国和世界的主要死因和疾病负担，通过风险评估早期识别高危人群并及时倡导健康生活方式或进行药物干预是降低冠心病发病和死亡风险的有效手段。冠心病发病受到环境和遗传的双重作用。全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)已经成功鉴定出大量冠心病或者其危险因素的关联遗传变异，整合这些遗传变异构建多基因遗传风险评分(polygenic risk score，PRS)将有助于对人群冠心病风险进行评估和分层。目前已有多个冠心病PRS成功构建，并在冠心病风险评估上展现出良好的应用前景。然而这些PRS大多是基于欧洲人群构建的，应用在非欧洲人群时准确性欠佳，因此有必要在非欧洲人群中构建冠心病PRS。美国心脏病协会(American Heart Association，AHA)提出7个心血管健康(cardiovascular health，CVH)指标以帮助改善人群心血管健康并减少心血管疾病负担。虽然这些指标被证实能降低心血管并风险，但是联合遗传因素识别从保持良好CVH中获益更大的人群的研究证据仍不足。因此，本研究旨在构建适用于中国人群的冠心病PRS并在大型前瞻性队列中结合传统危险因素联合评价其对冠心病的预测和分层能力;同时探讨不同PRS背景下保持良好CVH的获益。方法: 本研究利用训练集(2800例冠心病患者和2055例健康对照组成的病例对照研究)构建PRS，并在包含41271例研究对象的前瞻性队列中验证评估。训练集病例组全部经中国医学科学院阜外医院确诊，同时收集性别、年龄等一般信息，对照组样本来自中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测项目(Prediction for Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in China，China-PAR)研究中随机抽取的基线调查和整个随访过程中均未发生冠心病的个体。我们使用Multi-Ethnic Genotyping Arrays(MEGA)芯片对训练集样本进行基因分型。验证阶段使用了China-PAR研究中的3个子队列。所有队列基线根据统一的调查问卷、实验室检查和体格检查收集研究对象的人口学信息、生活方式和心血管代谢指标等资料。本研究定义了冠心病家族史、高血压、肥胖、高总胆固醇、糖尿病5项冠心病传统危险因素和理想血压、理想体质指数(body mass index，BMI)、理想空腹血糖、理想总胆固醇(Total cholesterol，TC)、理想吸烟状态、理想体力活动、理想膳食评分7项理想CVH指标。在随访阶段通过调查研究对象本人或亲属收集冠心病发病信息，并进一步根据病案记录和死亡诊断证明对结局事件进行核实。冠心病定义为非致死性急性心肌梗死、首次发生不稳定心绞痛和冠状动脉疾病导致的死亡。我们采用多重聚合酶链反应靶向扩增子测序技术对队列人群进行基因分型。本研究选择了588个既往报道的与冠心病及相关表型达到基因组显著关联的遗传变异位点进行PRS构建。首先在训练集样本中，选择冠心病及其8个相关表型作为研究亚表型并整合这些亚表型东亚人群GWAS结果，对于每个亚表型，根据遗传变异位点效应值的P值大小构建9个候选PRS，并采用logistic回归模型按照与冠心病在训练集中的关联大小挑选出每个亚表型的最优评分，最后使用弹性网状logistic回归结合十折交叉验证将这些亚表型PRS整合为冠心病综合多基因遗传风险评分(meta-polygenic risk score，metaPRS)。在验证阶段，我们根据上诉结果计算验证队列每一个样本的metaPRS。随后将队列人群按照metaPRS的水平分为低(0-20％)、中(20-80％)和高(80-100％)三个遗传风险组，按照基线理想CVH指标的个数分为良好(6-7个理想指标)、一般（4-5个理想指标）和不良（0-3个理想指标）CVH状况。采用以年龄为时间尺度的竞争风险模型，调整性别、队列和前四个主成分评估:1）不同遗传风险人群冠心病发病相对风险和绝对风险差异;2）联合不同遗传背景和冠心病传统危险因素对冠心病发病风险的分层效果。3）不同遗传风险背景下保持良好CVH状况的相对风险、80岁终生风险和无病生存年的获益。结果: 首先在训练集中构建亚表型PRS并进行整合得到冠心病metaPRS。最终9个亚表型PRS中有6个纳入了metaPRS的计算，共包含540个遗传变异。构建评分过程中，同时使用欧洲人群GWAS效应值构建了12个冠心病PRS进行比较，发现采用欧洲人群效应值计算的PRS在训练集与冠心病关联的比值比(odds ratio，OR)明显低于基于东亚人群效应值的计算结果。随后在前瞻性队列中验证了metaPRS与冠心病发病的关联并评估了结合传统危险因素对冠心病发病预测和风险分层价值。经过平均13年的随访，队列人群共有1303例冠心病发生。结果显示，metaPRS每增加一个标准差(standard deviation，SD)，冠心病的发病风险增加44％(HR:1.44，95％CI:1.36-1.52)。遗传风险和冠心病家族史等传统危险因素对冠心病发病的影响是相互独立且可累积的。单独具有高遗传风险的个体冠心病终生风险为15.9％;同时具有高遗传风险和冠心病家族史、糖尿病、高血压、肥胖、高总胆固醇或吸烟个体的冠心病终生风险分别为27.7％、23.8％、21.2％、21.1％、20.1％和18.1％。最后在前瞻性队列中评价不同遗传背景下保持良好CVH状况的获益情况。7个理想CVH指标中，保持理想血压的保护作用最强，能够使风险降低53％（HR0.47，95％CI:0.40-0.55）。按遗传风险分层后，保持理想血压在高遗传风险组的保护作用要高于低遗传风险组，在高遗传风险组，保持理想血压冠心病相对风险降低56％(HR:0.44，95％CI:0.33-0.59)，终生风险降低8％（不理想组16.6％vs.理想组8.6％）;在低遗传风险组冠心病相对风险降低32％(95％CI:2％-53％)，终生风险降低3.3％（不理想组6.7％vs.理想组3.4％），其相对风险交互作用P值为0.030，绝对风险降低趋势P值为0.007。值得注意的是，在高遗传风险组保持理想血压可以使人群冠心病终生风险降至中遗传风险组的平均水平。在低、中、高遗传风险组中，与不良CVH相比，拥有良好CVH的个体冠心病发病风险分别降低56％(HR:0.44,95％CI:0.27-0.74)、57％(HR:0.43,95％CI:0.33-0.54)和62％(HR:0.38，95％CI:0.27-0.54)，冠心病终生风险分别降低5.1％（不良8.5％vs.良好3.4％）、7.9％（不良13.4％vs.良好5.5％）和12％(不良20.6％vs.良好8.6％)，高遗传风险个体的绝对风险获益是低遗传风险个体的2.35倍，趋势检验性P值为0.009。最后在推迟发病年数分析中，在35岁时，低、中、高遗传风险组中，发现与那些不良CVH组相比，良好CVH的个体发生冠心病的时间分别可推迟1.0年、1.5年和2.5年。结论: 本研究构建了首个中国人群的冠心病metaPRS，且可以结合传统危险因素对冠心病发病风险进行再分层。同时，应用该metaPRS可以筛选出保持良好CVH获益最大的人群，即高遗传风险的个体保持良好的CVH能获得更大的终生风险降低。未来还需要通过干预研究进一步深入验证应用遗传风险信息筛选冠心病高危个体并指导冠心病一级预防的临床应用价值。收起

关键词 : 冠心病多基因遗传风险评分心血管健康获益评价

10. accPRS:一种构建二元性状多基因风险评分的方法

[学位论文] 马晓慧中南民族大学 2023年硕士导师: 胡军浩共54页

摘要 : 多基因风险评分（PRS）是一种常见的遗传风险预测方法，通过量化多个基因或位点的累积效应，将大量基因组变异信息精炼成能够衡量个体患病倾向的得分，可以完成疾病的早期诊断.特别地，在病例-对照研究（二元性状）中，PRS可以预测疾病状态.但目前构建... 展开多基因风险评分（PRS）是一种常见的遗传风险预测方法，通过量化多个基因或位点的累积效应，将大量基因组变异信息精炼成能够衡量个体患病倾向的得分，可以完成疾病的早期诊断.特别地，在病例-对照研究（二元性状）中，PRS可以预测疾病状态.但目前构建二元性状PRS的方法存在三个问题，一是随着研究样本量的增加，限制了在大数据规模上的可扩展性.二是数据共享的隐私性限制了对个体水平数据的完全访问.三是不同PRS方法对SNPs效应大小分布的建模假设往往有所不同，不能在一系列遗传结构中实现稳健和准确的预测性能. 针对目前严重威胁人类健康的非酒精性脂肪肝（NAFLD）,本文提出一种准确、可扩展、使用汇总统计数据、可适应不同遗传结构的二元性状PRS方法:accPRS.主要工作内容:（1）利用逻辑回归中异质性对回归系数的影响，构建二元性状多基因风险评分模型accPRS.（2）利用LD块信息与岭回归分析进行模型参数求解.（3）利用预测性能评价指标AUC,验证accPRS模型在不同模拟场景中的预测性能，并与其他四种PRS方法（C+T、SCT、LDpred2-sp、LDpred2-nosp）比较.结果表明accPRS模型具有较好的预测性能（accPRS相比于C+T、SCT、LDpred2-sp的平均预测精度分别提高了1.69％、2.13％、0.05％,相比于LDpred2-nosp、LDpred2-sp的分析数据速度分别降低了62.2％、62.1％,而且内存只用了LDpred2-nosp、LDpred2-sp所要求内存的的2.63％、2.63％）.（4）利用五种PRS方法（C+T、SCT、LDpred2-sp、LDpred2-nosp）分析非酒精性脂肪肝二元性状的预测性能.结果表明，accPRS在所有PRS方法中取得了最好的预测性能（相比于C+T、SCT、LDpred2-nosp、LDpred2-sp的预测精度分别提高了10.6％、14.6％、18％、9.8％,分析速度分别提高了11％、9％、50％、50％,且分别占所要求内存的86％、97％、7.5％、7.5％）. 总而言之，无论是在模拟场景还是非酒精性脂肪肝二元性状实例分析中，本文构建方法accPRS的性能均与LDpred2-nosp、LDpred2-sp、C+T、SCT相似或更好，说明accPRS的预测性能在不同遗传结构中具有稳健性，可有效估计一个人患某种疾病的风险，从而提供一种个性化临床治疗方案. 收起

关键词 : 医疗大数据多基因风险评分二元性状逻辑回归模型预测