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[学位论文] 汪玲芳南昌大学 2016年博士导师: 辛洪波共130页

摘要 : 研究背景及研究目的：随着人们生活水平的提高以及生活方式的改变，肥胖及糖尿病等代谢综合征已经成为严重危害人们健康的常见疾病。近年来，NAD+及其代谢通路在能量和物质代谢中的作用及其机制已成为生物医学领域的研究热点。NAMPT及CD38分别是... 展开研究背景及研究目的：随着人们生活水平的提高以及生活方式的改变，肥胖及糖尿病等代谢综合征已经成为严重危害人们健康的常见疾病。近年来，NAD+及其代谢通路在能量和物质代谢中的作用及其机制已成为生物医学领域的研究热点。NAMPT及CD38分别是NAD+合成与降解的关键酶，它们在调节细胞内的NAD+水平中发挥重要作用。本研究旨在观察NAMPT及CD38对高脂饮食诱导小鼠肥胖的影响，深入探讨NAMPT抑制及CD38缺失在高脂饮食诱导小鼠脂肪组织代谢异常的作用及其机制，从而为肥胖等代谢性疾病的预防和治疗提供重要靶点和实验依据。实验方法： 1.人脂肪组织的meta分析：我们首先对脂肪组织进行文献查找及全基因组表达数据库（GEO）筛查，发现24个涉及人类脂肪组织的全基因组表达谱，再通过人工阅读文献，最终确定了5个包含肥胖人群及正常对照的表达谱集合，共涉及338个临床样本（151例正常对照，187例肥胖个体），并对其表达谱进行meta分析，确定有差异表达的基因及对应的信号通路。 2.高脂饮食诱导肥胖模型的建立：给小鼠喂养高脂饮食，建立肥胖模型，通过NAMPT抑制剂FK866及CD38基因缺失小鼠，观察小鼠体重的改变，从组织形态学、血脂变化及胰岛素抵抗等表型研究NAMPT及CD38对肥胖的影响。 3.机制分析： 1）对HFD喂养的CD38缺失及野生型小鼠的白色脂肪组织、棕色脂肪组织、肝脏及肌肉进行了代谢组学分析，并对两组小鼠的WAT、BAT及肝脏利用基因芯片进行了差异基因的表达谱分析。 2）利用荧光定量PCR及Western blotting技术验证基因芯片中的脂质代谢关键差异基因在CD38缺失小鼠中的变化，同时也检测FK866给药小鼠相应组织中关键差异基因的改变。 3）在前脂肪细胞3T3-L1诱导的成熟脂肪细胞中给予FK866或NAM，并联合给予NAD+，通过油红染色及对脂质合成基因表达的检测，研究NAD+代谢途径在体外对脂肪细胞脂质代谢的影响。 4）利用CD38缺失的MEF细胞、3T3-L1及C3H10T1/2细胞系检测诱导后的脂滴大小、分化相关基因的表达，同时通过Q-PCR及Western blotting检测HFD的CD38缺失及WT小鼠WAT中分化基因的表达情况。实验结果： 1.从5个包含肥胖人群及正常对照的表达谱集合中338个临床样本（151例正常对照，187例肥胖个体）的人脂肪组织Meta分析发现，肥胖人群脂肪组织中有45个基因较之正常人群呈现差异表达，其中，NAMPT的表达明显低于正常人群。 2.在高脂饮食诱导的野生型肥胖小鼠的脂肪组织中，CD38的表达明显升高。 3.NAMPT抑制剂加重高脂饮食诱导的肥胖，增加高脂饮食诱导的血浆TC及LDL含量，促进脂肪细胞的肥大并且加重多种组织的胰岛素抵抗；而CD38缺失则显著抑制高脂饮食诱导的肥胖，降低血脂水平，减轻脂肪细胞肥大及改善多种组织的胰岛素抵抗。 4.CD38缺失的各组织中NAD+/NAM比例明显升高，但WAT的代谢与其他组织明显不同，有差异的化合物占比最高，游离脂肪酸含量明显升高。 5.基因芯片、Q-PCR及Western blotting发现，CD38缺失的WAT中与脂质合成有关基因FASN，ELOVL5及MGAT2的表达显著下降，这些基因主要受转录因子SREBP1调控，而在FK866处理的HFD喂养小鼠WAT中这些基因则显著上调。 6.FK866及NAM处理的诱导成熟的脂肪细胞可明显增加细胞的脂质合成以及显著上调与脂质合成有关的基因表达，但NAD+能明显矫正FK866及NAM的上述作用。 7.在对不同细胞系进行脂肪细胞诱导分化过程中，发现CD38的表达随脂肪细胞的诱导过程而逐渐升高，CD38缺失的MEF及高脂喂养后的WAT中脂肪细胞分化相关基因如PPARγ、CEBPα及aP2的表达显著下降。在给予Sirt1特异性抑制剂 EX527及非特异抑制剂NAM后PPARγ表达增加，但CD38缺失MEFs的增加幅度小于WT组。结论： 1.NAD+代谢通路与肥胖的发生密切相关，NAMPT在肥胖人群及高脂饮食喂养小鼠的WAT中表达下降，而CD38在高脂饮食诱导的肥胖小鼠WAT中表达上调。 2.NAMPT抑制剂（FK866）可明显促进WAT脂质合成，进而加重高脂饮食诱导的肥胖，相反，CD38基因缺失可显著抑制WAT脂质合成，进而抑制高脂饮食诱导的肥胖。 3.CD38缺失可明显抑制脂肪细胞分化及脂质合成过程，进而抑制肥胖，其机制可能与其调节脂肪细胞NAD+/Sirt1/PPARγ信号通路活性有关。收起

关键词 : 肥胖 cd38蛋白烟酰胺磷酸核糖转移酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脂肪组织代谢

2. 基于合作博弈的跨组织技术合作利益分配机制研究

[学位论文] 汪玲芳华南理工大学 2022年硕士导师: 蒋兴华共84页

摘要 : 在高度动态变化和竞争激烈的环境中，通过跨组织的技术创新合作提升创新效能、形成竞争优势已成为一种重要趋势，然而学术界对于跨组织技术创新合作模式的研究没有很好地解决各组织参与到合作中去所面临的实际问题。本文正是在这种背景下展开对跨组织... 展开在高度动态变化和竞争激烈的环境中，通过跨组织的技术创新合作提升创新效能、形成竞争优势已成为一种重要趋势，然而学术界对于跨组织技术创新合作模式的研究没有很好地解决各组织参与到合作中去所面临的实际问题。本文正是在这种背景下展开对跨组织技术创新合作模式与运作方法的研究，从而提出适合我国国情和创新发展的优化策略，以期在理论和实践上为跨组织技术创新合作提供支持和借鉴。探索跨组织技术创新合作模式及运行机制。根据对合作创新、合作创新模式、协同创新模式等相关文献的回顾，系统梳理了国内外跨组织技术创新合作模式及运行机制，介绍并分类整理了同类别组织和跨类别组织技术合作创新模式，结合东莞松山湖以及东莞华南协同研究院的实际例子开展现状描述。探索考虑参与组织均为企业的同类别组织技术创新合作的利益分配机制。基于合作博弈理论，在确定企业方投入资源类型的情况下，构建了企业合作技术创新利益分配机制。研究结果表明：（1）在企业间合作协同效应系数大于等于0的情况下，各企业可以通过合作提升技术创新所得的利益；（2）Shapley值法的利益分配机制可以保持企业间技术创新合作的稳定性；（3）投入要素贡献系数、成本系数和协同效应度等参数会影响到企业技术创新合作的稳定性，合作企业需要根据不同的参数条件采取针对性的资源投入决策。探索跨类别组织技术创新合作的利益分配机制。通过合作博弈理论构建了参与组织分别为高校和企业的跨组织技术创新合作的利益分配机制。结果表明：（1）企业和高校协同效应度大于等于0的情况下，企业和高校在跨组织技术创新合作中分配所得收益大于独立进行技术创新所能获得的收益；（2）Shapley值法的利益分配机制在跨组织技术创新合作中保证了合作的稳定性；（3）要素贡献系数、成本系数、协同效应度、政府补贴系数等不同的参数值会对跨组织技术创新合作的稳定性产生影响。文章最后提出了符合我国国情的对策建议，无论是从理论上还是实践上对于跨组织技术创新合作都具有一定的指导意义。收起

关键词 : 企业管理技术创新利益分配合作博弈