中国科学技术信息研究所--国家工程技术数字图书馆

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[学位论文] 唐娜东北林业大学 2023年硕士导师: 王洋共54页

摘要 : 喜树碱(CPT)是从喜树中提取分离的吲哚类生物碱，具有广谱抗肿瘤活性，主要用于结肠癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病的治疗。CPT存在水溶性差以及在人体生理环境下不稳定的缺陷，影响CPT在临床中的应用。CZ48(camptothecin-20-O-propionate)针对CPT的... 展开

关键词 : 喜树碱共溶剂给药体系药代动力学生物利用度

2. 利用共溶剂体系制备脂质体和油相制剂的新技术及其应用研究

[学位论文] 李春雷沈阳药科大学 2004年博士导师: 邓英杰共118页

摘要 : 本论文通过对磷脂、叔丁醇和水混合体系进行研究，发明了三种新技术。这三种技术可以用于制备脂质体和水溶性药物的油溶液。本论文的研究表明，磷脂、叔丁醇和水混合物可以形成三个不同的相区，即脂质体区、沉淀的双层区和单相溶液区。 (1... 展开本论文通过对磷脂、叔丁醇和水混合体系进行研究，发明了三种新技术。这三种技术可以用于制备脂质体和水溶性药物的油溶液。本论文的研究表明，磷脂、叔丁醇和水混合物可以形成三个不同的相区，即脂质体区、沉淀的双层区和单相溶液区。 (1)通过对单相溶液区的研究，发明了一种新的脂质体制备技术——单相溶液冻干法。采用该方法制备脂质体，包括如下步骤:将水溶性载体物质(如蔗糖)和磷脂溶解在叔丁醇/水共溶剂体系中，形成单相溶液之后冷冻干燥,得到含有磷脂的固体分散体。水化此固体分散体，可以得到粒度<200nm的单分散的单室脂质体。实验表明，载体和磷脂的质量比，载体种类以及所用的磷脂种类，可以影响脂质体的粒度和粒度分布。通过对来自DSC、X光衍射以及粒度分析的实验数据进行分析，解释了单相溶液冻干法的脂质体形成机制。分析表明磷脂可能是以微小的双层片段分散在无定形的基质蔗糖中，蔗糖可以抑制双层片段相互之间的融合和聚集。在水化的时候，磷脂双层片段卷曲、闭合，形成了单分散的亚微米的单室脂质体。采用单相溶液冻干法，可以以主动方式和被动方式进行载药。当以主动方式进行载药的时候，单相溶液冻干法最好和pH值梯度法联用。通过单相溶液冻干法制备脂质体，工艺简单，容易放大，无需“整粒”即可得到小粒径的脂质体，易于得到无菌的脂质体制剂，同时可以解决脂质体制剂的稳定性问题。 (2)通过对脂质体区的研究，提出了另外一种脂质体制备工艺。该工艺包括如下步骤：将磷脂的叔丁醇溶液和蔗糖溶液以合适的比例混合，使之落到脂质体区。将得到的不均匀的脂质体进行整粒，之后冻干。即可以得到干态的脂质体产品。实验表明，该方法主要适用于相转变温度较高的饱和磷脂。采用该方法制备脂质体具有如下优势：由于叔丁醇的存在，可以加快溶媒的升华速度，缩短冻干周期；最终的冻干粉末具有易碎性，可以从冻干瓶中倾倒出来，因此该方法可以提供外用的无菌脂质体粉末。同时该方法也可以解决脂质体液体制剂的稳定性问题。 (3)通过对单相溶液区的进一步研究，发明了一种将水溶性药物增溶在油相中的方法。采用该方法包括如下步骤：将少量的水溶性药物和磷脂溶解在叔丁醇脉共溶剂体系中，得到单相溶液之后冻干。在冻干产物中添加合适的油相，即可以得到水溶性药物的油溶液。实验表明，影响水溶性药物增溶的因素主要有：水溶性药物和两亲性物质的质量比以及两亲性物质和油相的组合。对实验数据的分析表明，在增溶的过程中，体系内可能形成了类似反胶束的结构。当上述结构和水接触的时候，结构会解体，引起药物的释放。当两亲性物质为磷脂的时候，油相制剂和水接触的时候，还会形成脂质体。将水溶性药物增溶在油相制剂中，可以解决水溶性药物的稳定性问题。胸腺五肽是一个易于水解的药物，将该药物增溶在油相中，室温放置一年之后，检测不到任何降解产物的存在。同时将水溶性药物增溶在油相中，还可以改善药物的口服吸收。以胰岛素为模型药物，以糖尿病大鼠和正常家兔为动物模型，考察了油相制剂的吸收情况。结果表明，油相制剂可以增加胰岛素的口服吸收。其中一个优选的处方组合，胰岛素的相对生物利用度可以达到9.2％。同时发现了一个有趣的现象，在给药前40min给Na2EDTA溶液可以进一步改善胰岛素的口服吸收。将水溶性药物增溶在油相中，在解决制剂的稳定性问题，改善药物的吸收方面，是有优势的。收起

关键词 : 脂质体共溶剂体系单相溶液冷冻干燥水溶性药物油溶液

3. 催化抗体制备及其用于选择性水解和不对称还原反应的研究

[学位论文] 杨根生浙江大学 2009年博士导师: 姚善泾共152页

摘要 : 催化抗体，也称抗体酶，是一类具有催化活性的免疫球蛋白。它兼具抗体的高度选择性和酶的高效催化性。催化抗体的研究和开发预示着生物催化剂可以通过人工设计与制备，由此开辟了一个崭新的模拟酶的研究方向，也成为生物催化和生物催化剂的一个新的研... 展开催化抗体，也称抗体酶，是一类具有催化活性的免疫球蛋白。它兼具抗体的高度选择性和酶的高效催化性。催化抗体的研究和开发预示着生物催化剂可以通过人工设计与制备，由此开辟了一个崭新的模拟酶的研究方向，也成为生物催化和生物催化剂的一个新的研究领域，无论是在理论探索还是实践应用方面都具有极其广阔的前景，尤其在医学、生物学、制药学等学科中将产生重要的影响。催化抗体是多学科研究的交汇点，涉及了化学、生物学、生物技术、有机生物和药物研究等领域。催化抗体的优化设计和制备以及催化抗体的酶学性质和反应规律等是在发展催化抗体技术中的几个关键问题，需要深入探究。本文的主要目的就是要运用分子设计和制备手段来制得特定的催化抗体，为制备手性药物和手性药物中间体服务，重点考虑在非水介质中的应用研究。本文完成的主要工作如下：催化布洛芬甲酯选择性水解的催化抗体设计和制备。通过对布洛芬甲酯水解的机理分析，根据过渡态理论设计和合成了四面体含磷和含硫半抗原作为半抗原，并与牛血清蛋白(BSA)偶联制备成免疫源，经免疫和克隆成功筛选出具有催化加速选择性水解生成S-布洛芬的特异性催化抗体，其Kcat/Kuncat达到了1.6×104。通过对所筛选的催化抗体的酶学性质和反应性的考察，得到了催化抗体的最适pH和温度范围，分别为7.0～8.0和30～40℃。在对其热稳定性的考察中发现，催化抗体对热很敏感，超过55℃其催化活性基本消失。通过对催化抗体催化布洛芬甲酯的选择性反应动力学分析，建立了动力学方程。结果显示，尽管催化抗体与酶在形成的中间态不一样，但催化反应同样符合Michaelis—Menten的动力学规律，并拟合得到了动力学参数Km为28.31μmol·l-1，Kcat为1.01 s-1。 W/O型微乳液体系中催化抗体催化布洛芬甲酯选择性水解：探索了催化抗体在W/O型微乳液体系中的酶学性质，结果表明，催化抗体在W/O型微乳中保持着催化能力。影响催化抗体催化的反应初速度的最佳w0(体系中水和琥珀酸二辛酯磺酸钠(AOT)的摩尔比)为21，较适合的pH和温度为8.0和30～40℃。在分析了水不溶性的底物在微乳胶束体系内的物质分配和表面活性剂影响的基础上，对催化抗体作为催化剂在W/O型微乳液介质中的反应的动力学进行了探索研究，从理论上得到了在胶束体系中Vmax和Kappcat不变，而KappM=KM(1+Kab[Ms])较水相反应的Km有所增加。实验结果较好地验证了这个结论。在本研究的微乳体系中，表面活性剂对催化抗体的活性抑制为竞争性抑制，其Ki为1.5×10-3mol·l-1。共溶剂体系中催化抗体的催化消旋布洛芬甲酯的选择性水解反应：首次把由催化抗体催化消旋布洛芬甲酯的选择性水解反应用到共溶剂体系中。基于产物的转化率和对映选择性，考察了9种与水共溶的溶剂，建立了以N，N-二甲基甲酰胺为添加的共溶剂，加量为6％(v/v)和缓冲液组成的共溶剂体系。利用建立的共溶剂体系中溶剂疏水作用和底物及产物的良好分散作用，促进了反应的进程，在保持良好的对映选择性(ee>99％)基础上，有效地提高了转化率，使之达到了41.7％。通过考察催化抗体在共溶剂体系中动力学参数，说明了单相共溶剂体系对催化抗体的催化转化率的提高有着积极的作用。脂包衣的催化抗体在单相共溶剂体系中催化布洛芬甲酯的选择性水解：以催化活性为指标，得到了N，N-二甲基甲酰胺20％(v/v)和磷酸缓冲溶液组成的单相共溶剂反应体系。考察了用脂包衣催化抗体和脂包衣脂肪酶催化选择性水解布洛芬甲酯的实验。得到了最佳反应温度和pH值的范围分别是脂包衣催化抗体反应条件35～40℃和7.5～8.5，脂包衣脂肪酶的最适反应条件为：pH值为7.5，温度为40℃。在最适的反应条件下，用脂包衣的脂肪酶催化选择性水解拆分得到了S-布洛芬的最大转化率可达46.3％，对映选择率达241。脂包衣催化抗体的最大转化率可达44.5％，对映选择率>500。同时考察了脂包衣催化抗体和脂包衣脂肪酶的催化选择性水解的动力学，结果符合米氏动力学方程。其中Vmax为0.56mmol·min-1·g-1，Kcat为5.7min-1，比在水相和6％DMF加量的单相共溶剂体系催化水平明显有所提高。在脂包衣脂肪酶(250 mg/ml)，DMF20％(v/v)，40℃，pH=7.5条件下，脂包衣脂肪酶催化布洛芬甲酯的选择性水解符合米氏方程。结果表明，脂包衣脂肪酶的Km只有没有包衣的天然酶的Km的一半，Vmax是未包衣的酶的1.4倍左右。脂包衣催化抗体在单相共溶剂体系中和在缓冲液中的失活动力学符合一级失活动力学模型，其失活反应方程为：KD=7.87×107 exp(-50.6/RT)，在缓冲液中的失活反应方程为：KD=3.41×1012 exp(-64.6/RT)。催化抗体催化3-氯苯丙酮还原制备3-氯-苯丙醇：在分析了3-氯-苯丙酮不对称还原反应机理的基础上，根据半抗原设计的诱导和转换设计的原理，设计和合成了N-氧化物作为反应过渡态类似物作为半抗原，免疫并克隆化后筛选分离得到了一株能立体选择性催化3-氯-苯丙酮还原生成(S)-3-氯-苯丙醇的单克隆抗体。催化反应得到的ee值和转化率分别为96.2％和83.2％。通过对催化抗体催化3-氯-苯丙酮的不对称还原动力学过程的研究，得到其过程符合有序序列BiBi机制，经多步回归和计算得到了其速度方程：v=1.13×10-5[3-chloropropiophenone][NaBH4]/5.46×10-9+4.55×10-4[3-chloropropiophenone]+[3-chloropropiophenone][NaBH4]动力学方程与实验值较为符合。总之，本文围绕着催化选择性水解和不对称羰基还原的反应规律设计和制备了特异性催化抗体，考察了催化抗体在水介质和一些非水介质中的催化的酶学性质和反应性，并探索了各自的催化机理和动力学性质，实现了从催化抗体的设计与制备到反应性能考察的完整过程，为今后进一步深入研究催化抗体及其相关催化反应和作用机理奠定了一定的基础。收起

关键词 : 催化抗体选择性水解不对称还原布洛芬微乳体系单相共溶剂体系脂包衣催化活性

4. 含离子液体体系中分枝杆菌降解植物甾醇侧链制备雄烯二酮的研究

[学位论文] 袁俊杰浙江大学 2018年博士导师: 关怡新共179页

摘要 : 生物法降解植物甾醇侧链是甾体转化领域中的关键环节，其产物雄烯二酮(AD)作为中间体可用于合成上百种甾体激素类药物。由于过程复杂，机理不甚清楚，迄今为止该反应只能在全细胞中进行，存在着底物水溶性低和疏水性产物抑制这两个难题，是甾体药物合... 展开生物法降解植物甾醇侧链是甾体转化领域中的关键环节，其产物雄烯二酮(AD)作为中间体可用于合成上百种甾体激素类药物。由于过程复杂，机理不甚清楚，迄今为止该反应只能在全细胞中进行，存在着底物水溶性低和疏水性产物抑制这两个难题，是甾体药物合成的研究热点。离子液体作为21世纪的新型绿色溶剂逐渐进入人们的视野，近年来已有研究者尝试将离子液体用于甾体生物转化以通过溶剂工程实现过程强化，但是相关研究刚刚起步，且主要集中在甾体的羟化和C1位脱氢反应。本文构建含离子液体的生物转化溶剂体系，用于分枝杆菌Mycobacterium sp.MB3683降解植物甾醇侧链生产AD的过程，并设计合成生物相容性和溶解性能优越的新型离子液体，以提高过程效率，推动离子液体绿色过程工艺的发展。首先，从商业化离子液体中选取13种具有代表性的亲水性/疏水性离子液体，系统评价其用于植物甾醇生物转化的溶剂特性，并建立离子液体结构与其理化性质、溶解性能和生物相容性之间的关系。发现随着离子液体阳离子烷基链的延长，其密度降低，黏度增加。离子液体疏水性参数logP＞-2即能与水形成两相体系，其值随阳离子烷基链的延长而增大，随阳离子类型的变化顺序为:季鳞/铵类＞二烷基吡咯烷类＞二烷基咪唑类，随阴离子类型的变化顺序为:[NTf2]-＞[PF6]-＞[BF4]-＞[Lac]-。离子液体/水平衡相组成（离子液体与水互溶度）总是与logP呈负相关。离子液体对植物甾醇的溶解度与水相比均有不同程度的提高，且与其氢键碱性β值呈正相关;AD的溶解度提高近1000倍，且分配系数log D＞2，可以实现产物的原位萃取(ISPR)，且其值随着阳离子烷基链的延长而增大。分枝杆菌细胞膜完整性与离子液体浓度和阴离子疏水性呈负相关，而葡萄糖代谢活性与阴离子疏水性呈正相关。系统的溶剂特性评价为离子液体的应用提供了基础数据。其次，将9种疏水性离子液体构建两相体系用于分枝杆菌发酵降解植物甾醇侧链过程，其中离子液体[PrMIM][PF6]呈现出较好的性能。研究了两相萃取发酵过程操作参数对AD生产的影响，在12 vol.％接种量，48 h种龄，84 h时添加离子液体，相比1∶20(离子液体/水，v/v)，底物投料浓度5gL-1的200 mL发酵体系中，转化5天，AD产量为2.23 g L-1，远高于单水相体系，且在高底物浓度下优势更明显。探讨了两相转化过程传质机理，明确了离子液体对ISPR所起的关键作用。进一步将11种水不溶性离子液体和2种水溶性离子液体用于分枝杆菌静息细胞催化过程。考察了细胞培养条件，发现在发酵培养基中添加8gL-1葡萄糖和1 gL-1由tween80水溶液分散的植物甾醇做诱导剂，培养至对数生长后期(60h)，细胞催化活性较高。在0.1 M Tris-HCl缓冲液(pH7.5)与离子液体构成的两相体系或共溶剂体系中，优化后添加50 g L-1湿细胞和3gL-1底物转化12 h，[PrMIM][PF6]仍然表现出了较好的性能，分析原因其合适的细胞膜通透性(MI≈40％)有利于底物和产物的透过从而提高转化效果。转化结束后，用乙醇萃取法提取产物AD并实现了离子液体的多批次重复利用。此外，通过电镜观察和催化转化实验，确定丝瓜络吸附法为较合适的分枝杆菌固定化方法。最后，针对商业化离子液体对甾醇溶解性和分枝杆菌生物相容性的不足，以生物相容性好、氢键碱性强的生物分子乳酸和长链脂肪酸为阴离子供体，生物相容性和溶解性能均较好的季铵盐和季鳞盐为阳离子供体合成了24种新型离子液体。核磁1H谱和13C谱表征了离子液体的结构和纯度。对合成离子液体的各项溶剂特性进行了分析，发现他们均具有较弱的极性和极强的氢键碱性，因而对植物甾醇表现出优越的溶解性能（是普通离子液体的近百倍）。将8种水不溶性离子液体构建两相体系用于分枝杆菌静息细胞催化植物甾醇侧链降解，当离子液体添加量为0.1 vol.％时，[P6，6，6,14][C12]和[N10,10,10,10][Lac]均将AD产率提高40％以上。但是当离子液体量超过1 vol.％时，生物转化反应由于离子液体、底物和细胞的黏附聚集作用而表现不佳。相对应地，将另外16种水溶性离子液体构建共溶剂体系，由于具有类似于表面活性剂的两亲特性，其低浓度水溶液对底物和产物的溶解能力远优于有机溶剂和表面活性剂参与的体系，且黏度不超过1.6 cP，细胞和底物分散状况良好，细胞膜完整性几乎不受离子液体的影响。由于葡萄糖代谢活性与离子液体种类和浓度密切相关，详细考察了不同离子液体种类和浓度对生物转化效果的影响，在低至0.1 vol.％的离子液体浓度下，含[N4,4,4,4][C10]体系的AD时空产率为136 mg L-1 h-1，相比初始体系提高1倍以上。离子液体/水两相体系可应用于植物甾醇侧链降解过程，并辅以离子液体的回收利用;开发的新型离子液体共溶剂体系，离子液体用量极少，节约了生产成本，也省却了离子液体回收的步骤。将离子液体与生物催化转化相结合，符合绿色可持续过程工程，具有广阔的应用前景。收起

关键词 : 甾体药物植物甾醇雄烯二酮生物转化离子液体两相体系共溶剂

5. Ionic liquid based co-solvent system for the dissolution of lignocellulose biomass for preparation and characterization of lignocellulose aerogels.

[学位论文] Hassan Mussana 东华大学 2018年硕士导师: Liu Lifang 共73页

摘要 : 离子液体具有许多优异的特点，如较低的蒸汽压力、良好的化学和热稳定性，以及较强的生物相容性。每年世界各地都会产生大量的农作物废弃物，而农作物废弃物是一种获取木质纤维素的重要资源。人们对环境问题的日益重视，促使人们对环境友好型资源的开... 展开离子液体具有许多优异的特点，如较低的蒸汽压力、良好的化学和热稳定性，以及较强的生物相容性。每年世界各地都会产生大量的农作物废弃物，而农作物废弃物是一种获取木质纤维素的重要资源。人们对环境问题的日益重视，促使人们对环境友好型资源的开发与利用。木质素生物质资源是一种可再生、可降解、生物相容性好的天然资源，因此被广泛应用于各种领域。离子液体基木质纤维素体系由于其固有的环境友好性，在先进材料的研究中得到广泛应用。离子液体基木质素纤维素体系除了具有以上优点之外，本身存在的粘度高和成本高两个缺陷严重限制了这种绿色有机溶剂的产业化应用。使用共溶剂特别是二甲基亚砜（DMSO）这类质子溶剂，被认为是在不影响离子液体反应动力学的前提下，提高该体系的有效方法。本文以棉秆为木质纤维素原料，1-丙基甲基咪唑/二甲基亚砜（AMImCl/DMSO）为溶剂，提出一种制备高孔隙率高物理交联的木质纤维素气凝胶的绿色合成方法。四种不同浓度的样品（5%，7%，9%和11%）分别经过常规冷冻解冻循环（CFT）（-20~20℃）和液氮冷冻解冻循环（NFT）（-196~20℃）工艺进行溶剂交换，然后经过冷冻干燥工艺制成纤维素气凝胶。通过扫描电子显微镜来研究样品浓度和温度对气凝胶形态的影响，结果表明通过CFT途径制备的木质纤维素气凝胶具有三维开放多孔“网络”结构，而通过 NFT途径制备的木质纤维素气凝胶具有“膜状”多孔结构。BET分析结果表明通过CFT途径制备的样品由于中孔和大孔的存在，使其比表面积较低和孔径较大；而通过NFT途径制备的样品具有较大的比表面积和较小的孔径。傅里叶红外光谱（FTIR）分析发现经过两种冷冻解冻循环工艺制备的木质纤维素气凝胶的化学成分与生物质原料的成分相同。此外，XRD和TGA分析也进一步证实了FTIR的分析结果。收起

关键词 : 木质纤维素生物质离子液体共溶剂体系氢键多孔气凝胶

6. 自组装多肽凝胶性质的可逆光调控

[学位论文] 夏天天东南大学 2022年硕士导师: 梁高林共67页

摘要 : 凝胶是具有三维纳米网络结构的一类软物质材料，而能够形成凝胶的这类分子被称为凝胶因子。凝胶因子能够在水或者其他溶剂中因吸附大量溶剂分子溶胀从而形成凝胶结构。常见的凝胶因子包括聚合物成凝胶因子和小分子凝胶因子。聚合物凝胶通过聚合物之间... 展开凝胶是具有三维纳米网络结构的一类软物质材料，而能够形成凝胶的这类分子被称为凝胶因子。凝胶因子能够在水或者其他溶剂中因吸附大量溶剂分子溶胀从而形成凝胶结构。常见的凝胶因子包括聚合物成凝胶因子和小分子凝胶因子。聚合物凝胶通过聚合物之间的共价交联而形成复杂的三维的空间网状结构。而小分子凝胶是在分子间作用力的引导下，通过小分子凝胶剂的自组装形成的纳米纤维或者纳米管结构，进而纳米结构相互交联，形成更高级的空间网状结构。而多肽作为最常见的生物小分子之一，其具有独特的亲疏水性、多样性以及生物相容性被广泛的用于作为小分子凝胶因子。近年来，对水凝胶研究已经从静态材料发展到智能材料。刺激响应性凝胶也被称为“智能凝胶”，指的是在外界环境产生变化的刺激下，凝胶的结构和性质能够对外部刺激（例如温度、超声、pH、光、酶等）的产生响应并发生的一系列理化性质的变化，从而实现特定的功能。在这里我们使用具有便捷、无接触、时空可控等优点的光来操控凝胶性质。光响应凝胶与溶液的互相转变赋予超分子自组装多肽凝胶强大的功能，例如通过光远程操控凝胶包裹物的释放。在此之前已有文献报道了通过光物理的手段来设计自组装多肽凝胶剂，但它们的凝胶与溶液的互相转变效率低下。此外，基于光化学方法的蒽与多肽结合形成自组装多肽凝胶来调控凝胶性质这一策略尚未被报道。因此在这项工作中，我们报导了一种蒽肽凝胶剂Nap-Phe-Phe-Lys(anthracene)-OH（Mo-Nap-An），在365nm激光照射下，在40%THF的共溶剂体系中它可以有效地转化为对应的二聚体Di-Nap-An，同时进行凝胶到溶液的转变（或从微观层面为纳米纤维到纳米颗粒的转化）。相反地，在254nm紫外光照射下，Di-Nap-An转化为Mo-Nap-An，溶液变为凝胶。总的来说这项工作提供了一个简单的“智能”光调控策略，实现了通过光化学方法有效地控制凝胶性能的目的。收起

关键词 : 自组装多肽凝胶共溶剂体系 Di-Nap-An 紫外光照射可逆光调控